蛋白質靶向降解嵌合體（Proteolysis Targeting Chimaeras，PROTACs）是一種雙功能的小分子，由三個部分組成：結合靶蛋白的配體，結合E3泛素連接酶的配體和中間的linker（Nat Chem Bio觀點丨蛋白質靶向降解PROTAC療法的研究進展）。近期，PROTAC在臨床試驗中取得的積極結果再次點燃了蛋白質靶向降解研究（好消息！首次證明PROTAC藥物在人體試驗中安全有效）。靶蛋白-PROTAC-E3三元複合體的形成決定了靶蛋白被泛素化和降解的效率[1]。另外，linker部分也會影響PROTAC的選擇性[2]。目前，
傳統的基於結構的小分子藥物設計已經發展得較為成熟，但是仍然缺乏合理的PROTAC設計策略。研究人員常常需要進行大量的化學合成，然後逐個測試它們的活性，才能篩選得到符合要求的PROTAC分子。2020年5月30日，美國Fox Chase Cancer Center的John Karanicolas課題組和以色列Weizmann Institute of Science的Nir London課題組在
bioRxiv上傳了各自的研究成果，
使用基於Rosetta軟體的方法設計PROTAC分子。兩篇文章提出的計算流程都很相似。首先，與各自配體結合的靶蛋白和E3連接酶被輸入到Rosetta軟體中進行對接，期間保持兩個配體的距離在一定範圍內（圖1A）。此外，依據特定的配體，以及兩個配體之間的距離，研究者可以設計出各種各樣的linker，每種linker也會有各種各樣的構象（圖1B）。然後，作者根據最優的靶蛋白-E3連接酶的對接結果設計新的linker，或者對特定的linker進行優化（圖2）。接下來，兩篇文章都用結構已被解析的CRBN-PROTAC-BRD4三元複合體（PDB 6bn7，6bn8，6bn9）驗證了這套計算方法，發現計算機模擬的結果可以很好地重現三元複合體的構象。最後，作者們也用這套方法設計了一系列新的PROTAC分子。圖2. 根據第一步得到的蛋白-蛋白相互作用來設計linker綜上所述，
這兩篇文章都有效地解決了同時進行蛋白-蛋白對接和蛋白-小分子對接的難題，提出了新的基於結構的PROTAC設計方法，即用距離參數來限制蛋白-蛋白對接，然後基於蛋白-蛋白對接結果來探索PROTAC小分子的構象。受到晶體堆積的影響，通過X射線衍射的方法解析出來的靶蛋白-PROTAC-E3三元複合物的構象有可能是不正確的[3]。因此，
使用這兩項工作提出的計算方法可以同時分析數以百計的三元複合物的組裝模式。但是，這些計算方法都還是以靜態的晶體結構為基礎，或許只有冷凍電鏡才能夠捕捉到三元複合體的組裝動態。
原文連結
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.27.119354v1.full.pdf
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.27.119347v1.full.pdf
1. Bondeson DP, Smith BE, Burslem GM, BuhimschiAD, Hines J, Jaime-Figueroa S, Wang J, Hamman BD, Ishchenko A, Crews CM.Lessons in PROTAC Design from Selective Degradation with a Promiscuous Warhead.Cell Chem Biol. 2018; 25:78-87 e5.2. Olson CM, Jiang B, Erb MA, Liang Y, DoctorZM, Zhang Z, Zhang T, Kwiatkowski N, Boukhali M, Green JL, Haas W, Nomanbhoy T,Fischer ES, Young RA, Bradner JE, Winter GE, Gray NS. Pharmacologicalperturbation of CDK9 using selective CDK9 inhibition or degradation. Nat ChemBiol. 2018; 14:163-70.3. Nowak RP, DeAngelo SL, Buckley D, He Z,Donovan KA, An J, Safaee N, Jedrychowski MP, Ponthier CM, Ishoey M, Zhang T,Mancias JD, Gray NS, Bradner JE, Fischer ES. Plasticity in binding confers selectivity in ligand-induced protein degradation. Nat Chem Biol. 2018;14:706-14