數學和物理本身就有千絲萬縷的聯繫，物理學家的數學能力一般都不會太差，有些物理領域需要用到較為高深的數學知識，例如，廣義相對論需要用到張量分析和微分幾何，弦理論物理學家愛德華·威騰獲得過數學領域的最高獎項——菲爾茲獎。很多物理學家都有很強的數學能力，並且有些還是數學家，其中就包括牛頓。
牛頓不僅是人類有史以來最偉大的物理學家之一，而且也是最偉大的數學家之一，他與阿基米德和高斯並稱世界三大數學家（不少人主張歐拉也應該與他們齊名）。牛頓之所以在數學領域久負盛名，當然是因為他為數學做出過開創性的貢獻。
牛頓的最大數學貢獻在於創立了微積分（與他同時代的萊布尼茲也獨立發明微積分）。雖然微分和積分思想早在牛頓之前就已經萌芽，但牛頓把微積分體系化，讓微積分成為一套強大的數學工具。正是通過微積分，牛頓推導出了萬有引力定律的數學形式，這為數學和物理學的結合樹立了典範。微積分目前廣泛應用於各種領域，科學和工程學都離不開這套理論。
牛頓還有一項重要的數學貢獻是廣義二項式定理，任意實數次冪都能使用。另外，還有牛頓恆等式等重要貢獻。萊布尼茲曾經高度盛讚牛頓的數學貢獻：牛頓貢獻了當時已知數學領域的一半。
自然哲學的數學原理數學物理在牛頓手裡得到了巨大的發展，他寫出了史詩級巨著——《自然哲學的數學原理》，這本著作深刻地影響了物理學的發展，成為近代科學的標尺。