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藥物雜質因其可能對藥品質量、安全性和有效性產生影響，目前成為國內外藥品監管機構的重點關注內容之一。那麼，你知道藥物雜質都是怎麼劃分的嗎？以及限量標準是多嗎？
檢查藥物中存在的微量雜質，首要的問題就是要選擇一個專屬性強的方法，使藥物對業含微量雜質的檢測也不產生幹擾。所以藥物中雜質的檢查主要是依據藥物與雜質在物理樓或化學性質上的差異來進行。
藥物與雜質在物理性質上的差異，主要指藥物與雜質在外觀始分配或吸附以及對光的吸收等性質的差別；在化學性質上的差異，主要指藥物與雜質對某學反應的差別，一般地，是雜質與試劑反應，而藥物不反應。根據雜質的控制要求，可以進行量檢查，也可以對雜質進行定量測定。
製藥企業應該按照經國家藥品監督管理部門依法審查批准的規定工藝和規定原輔料進行藥品的生產，如果變更生產工藝或原輔料，並由此而帶進新的雜質，需對原質量標準進行修訂，並應依法向有關藥品監督管理部門申報批准。在新藥的研發中，應該對新藥中的雜質進行檢測和安全性研究。
雜質控制要合理，即合理地確定雜質檢查項目與限度，合理地選擇雜質檢查方法。有機雜質在藥品質量標準中的項目名稱：
當被檢查的雜質是已知化合物時(特定雜質)，就以該化合物的化學名稱作為質量標準中的項目名稱。例如:卡比馬唑及其片劑中的「甲巰咪唑',阿司匹林中的「游離水楊酸」、磷酸可待因中的「嗎啡」等。如果雜質的化學名太長,又無通用的簡稱,可選用相宜的簡稱或習稱作為項目名稱，並在質量標準起草說明中應寫明該已知雜質的結構式。例如:腎上腺素中的「酮體」。
2、以某類雜質的總稱作為項目名稱
當雜質不能明確為單一物質而又知為某一類物質時，則以這類物質的總稱作為項目名稱。例如:硝酸毛果芸香鹼中的「其他生物鹼」、山梨醇中的「還原糖」和「總糖」、黃體酮中的「有關物質」、許多原料藥物中的'殘留溶劑'等。
3、以檢測方法作為項目名稱
當被檢查雜質的結構未知，亦不屬於具體的類別時，根據檢查方法相應的名稱作為項目名稱。例如:「雜質吸光度」,「溶液透光率」、「易炭化物',「不揮發性雜質」等。
雜質檢查項目的確定要有針對性。藥品標準中的雜質檢查項目，應包括藥物在質量研究和穩定性考察中檢出的，並在批量生產中出現的雜質和降解產物。所以，原料藥和製劑中的雜質檢查項目，均應根據其起始原料、生產工藝及穩定性情況確定。
尤其是降解產物和毒性雜質，通常均作為必須的檢查項目。除降解產物和毒性雜質外，在原料中已控制的雜質，在製劑中一般不再控制。單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體應作為雜質檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質量標準時，應在該消旋體藥物的質量標準中設旋光度檢查項目。
雜質限量的確定要合理，在確保用藥安全有效的前提下，應考慮到生產的可行性及批與批之間的正常波動，還要考慮藥品本身的穩定性。可以根據原料藥每日劑量來制訂質控限度。
如果所制訂的限度超過該限度值，就必須提供所訂限度的合理性依據。有機雜質的限度規定應包括:每一個已知雜質、未知雜質及總雜質。在確定仿製藥品的雜質限度時，應與已上市產品進行質量對比研究。
對於創新藥物,雜質限度確定的依據 主要是已進行的臨床前安全性研究中獲得的結果,通常是要求用於臨床試驗的樣品雜質不得超過用於臨床前安全性研究的樣品;對於仿製藥物,可以根據已有的標準制訂相應的雜質限度; 對於其他新藥,可參照創新藥物或仿製藥物的要求進行。
藥物中雜質的檢測方法包括化學法、光譜法、色譜法等，因藥物結構及雜質的不同採用不同的檢測方法。有機雜質的檢測方法多採用色譜法，特別是HPLC法。用於雜質檢查的分析方法要求專屬、靈敏。為驗證雜質分析方法的專屬性，可根據原料藥或製劑的生產工藝及儲存條件,以中間體、立體異構體、粗品、重結晶母液、經加速破壞性試驗後的樣品作為測試品進行系統適用性研究，考察產品中各雜質峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求。當採用HPLC法檢查有機雜質時，由於等度洗脫具有可能漏檢雜質的缺點，所以國內外藥典中也常常採用梯度洗脫，例如司帕沙星、絲裂黴素、地高辛、辛伐他丁等藥物中有關物質檢查都採用了梯度洗脫。分析方法的檢測限一定要符合質量標準中對雜質限度的要求,檢測限不得大於該雜質的報告限度。雜質檢查常用的方法包括：化學方法、色譜方法、光譜方法和物理方法等。
當藥物中雜質與藥物的化學性質相差較大時,可選擇合適的試劑，使之與雜質發生化學反應，產生顏色、沉澱或氣體，從而檢查雜質的限量。採用化學檢査法除了對雜質進行半定量檢查外，還可採用滴定法和重量法對雜質進行定量測定。當雜質與試劑產生顏色時,採用比色法控制雜質的限量，多為目視比色。當雜質與試劑產生沉澱時,採用比濁法控制雜質的限量故可以採用重量法測定雜質的量。 當雜質與試劑反應產生氣體時,採用相應的氣體檢查法來控制雜質的限量。 滴定劑只與雜質反應，以一定濃度的滴定液滴定藥物中的雜質，可以定量地測定雜質的含量。
如果藥物和雜質與某些試劑的反應相同或相似，或者它們的光譜特徵相似，這時就難以採用化學法和光譜法對雜質進行檢查。由於色譜法可以利用藥物與雜質的色譜性質的差異，能有效地將雜質與藥物進行分離和檢測，因而色譜法廣泛應用於藥物中雜質的檢查。藥物中的有關物質包括起始原料、中間體、副產物、異構體、聚合體和降解產物等，它們的化學結構常常與藥物類似或具有淵源關係。
色譜法是有關物質檢查的首選方法。TLC被許多國家藥典用於藥物中雜質的檢查，具有設備簡單、操作簡便、分離速度快、靈敏度和解析度較高等優點。
常用的方法有：雜質對照品法、供試品溶液的自身稀釋對照法、或兩法並用法、以及對照藥物法。
質量標準中應規定雜質的個數和限度。雜質對照品法：適用於已知雜質並能製備雜質對照品的情況。
方法：根據雜質限量，取供試品溶液和一定濃度的雜質對照品溶液，分別點樣於同一薄層板上，展開、斑點定位。供試品溶液除主斑點外的其他斑點與相應的雜質對照品溶液或系列濃度雜質對照品溶液的相應主斑點進行比較。判斷藥物中雜質限量是否合格。高效液相色譜法分離效能高、專屬性強和檢測靈敏性好，可以準確地測定各組分的峰面積，在雜質檢查中的應用日益增多。對於使用高效液相色譜法測定含量的藥物，可採用同一色譜條件進行雜質檢查。
檢測雜質有四種方法：外標法(雜質對照品法)加校正因子的主成分自身對照測定法、不加校正因子的主成分自身對照法、面積歸一化法。氣相色譜法用來測定藥物中揮發性特殊雜質，特別是藥物中的殘留溶劑的記檢查，各國藥典均規定採用氣相色譜法。方法：除了有與高效液相色譜法相同的雜質檢查方法外，還有「標準溶液加入法」，將一定量的雜質對照品溶液精密加人到供試品溶液中，根據外標法或內標法測定雜質的含量，再扣除加積入的對照品溶液含量，即得供試品溶液中雜質的含量。
毛細管電泳法可以用於多肽、酶類等藥物中雜質的檢查。檢查方法與高效液相色譜法相同。光譜法依據藥物和其雜質對光的選擇性吸收差異進行雜質的限度檢查。利用藥物與雜質的紫外-可見吸收特徵的差異進行檢查。如果藥物在雜質的最大吸收波長處沒有吸收，則可在此波長處測定樣品溶液的吸光度，通過控制樣品溶液的吸光度或透光率來控制雜質的含量。也可利用雜質與試劑發生呈色反應,在可見光區，測定雜質的含量。
某些多晶型藥物，由於晶型狀態的不同，一些化學分子間非共價鍵作用的鍵長、鍵角等發生不同程度的變化，從而導致紅外吸收光譜中某些特徵峰的頻率、峰形和強度出現特徵的差異。利用紅外分光光度法對這些差異進行定量測定,可以檢查藥物中特定的晶型雜質(低效、無效,或影響質量與穩定性)。方法簡便，結果可靠。原子吸收分光光度法是一種靈敏度很高的測定方法，廣泛用於微量金屬元素的分析。
在雜質檢查中，主要是用於藥物中重金屬雜質的檢查。通常採用標準加人法控制重金屬雜質的限量：取供試品,按各品種項下的規定，製備供試品溶液：另取等量的供試品，加人限度量的待測元素溶液,製成對照溶液。設對照溶液的讀數為a，供試品溶液的讀數為b，b值應小於(a-b)。例如維生素C中鐵鹽和銅鹽的檢查。物質在加熱或冷卻過程中,會發生熔化、凝固、晶型轉變、分解化合、吸附、脫附等物理化學變化。這些變化必將伴隨體系焓(熱量的吸收或釋放)的改變，因而產生熱效應。同時根據相律，物相轉化時的溫度(如熔點、沸點等)保持不變。純物質具有特定的物相轉化溫度和相應的熱焓變化。這些常數可用於藥物的定性分析，而供試品的實際測定值與這些常數的偏離及其程度又可用於供試品的檢查純度。
熱分析(thermal analysis) 是在程序控制溫度條件下，精確記錄物質的物理化學性質隨溫度變化的關係，研究物質在受熱過程中所發生的晶型轉化、熔融、蒸發、脫水等物理變化,或熱分解、氧化、還原等化學變化，以及伴隨發生的溫度、能量或重量改變的方法。熱分析法廣泛應用於藥物的多晶型、物相轉化、結晶水，結晶溶劑、純度、熱穩定性，以及基於相容性的固體分散系統、脂質體、藥物輔料相互作用(預測藥物與賦形劑間的可配伍性)等的研究。
常用的熱分析法有熱重分析(TG)和差示掃描量熱分析(DSC)。熱重分析：熱重分析法(thermogravimetric analysis,TG)是利用熱天平在程序控制溫度的條件下，測量物質的重量隨溫度變化的曲線(熱重曲線,TG曲線)，以便研究物質的重量變化及其內在性質與溫度的相關特徵。
即，用於分析供試品的受熱內在穩定性行為。當被測物質在加熱過程中有升華、汽化、分解出氣體或失去結晶溶劑時，被測物質的重量就會發生變化。這時熱重曲線就不是直線，而是記錄到重量的下降。通過熱重曲線的分析，可以測得被測物質產生重量變化時的溫度與範圍。並且根據減失重量曲線行為，可以估算出被分析物在加熱過程中，失去的組分特徵和失去的量值。 固體有機藥物通常具有特徵熔點。很多物質在加熱過程中同時失重，或由於化學反應產生揮發性物質。
將DSC法與TG法結合使用，既可以由測得的熔點驗證藥物的真偽，又能夠根據與熔融相應的熱重行為分析藥物的熔融穩定性行為以及藥物的受熱分降解特徵。多晶型(polymorphs)是大多數有機藥物的常見現象。 在溫度影響下，晶型轉變且伴有熱效應，故可用DSC或DTA研究晶型轉變或判定晶型。化學固體純物質(如固體有機藥物)大多均具有一定的熔點(T)或無限窄的熔距，熔融相變時吸收一定的熱量。當化學固體物質中含有雜質時，將導致物質化學純度的下降，同時引起化學固體物質的熔距展寬或熔點下降。 若藥物中的雜質量達一定比例，供試品的熔點可達一最小值，此值稱為最低共熔點，相應的雜質稱為低共熔雜質。藥物或鋪料與雜質的低共熔行為是採用 DSC 法測定其純度的基礎。雜質的存在使得藥物熔點下降，熔距變寬,根據範特霍夫(Van'tHoff)方程，則可計算出雜質的含量(X表示所含雜質的摩爾分數):
含有低共熔雜質的供試品(又稱低共熔混合物)被加熱至最低共熔點時,所含藥物和雜質按低共熔混合物組成的比例熔化，體系溫度不變；繼續加熱,至雜質完全熔出後，溫度升高，藥物熔化量增大，液相中雜質的濃度逐漸降低，熔點逐漸升高。對雜質作限量檢查時，只需將供試品的DSC(DTA)曲線與標準樣品(含有限量雜質的供試品)的曲線比較即可。利用範特霍夫方程測定純度時，是建立在雜質不形成固溶體的假設之上的，所以本法的應用具有一定的局限性，特別是當供試品為混晶物質(即不同晶型的混合物熔點值無差異)或熔融時分解的物質，則難以準確地測定其化學或晶型純度。
無定型態固體物質(或非晶態物質)可能沒有明確的熔點或呈現寬熔距現象，其熔距寬度與物質的化學純度或晶型純度無關。所以，無定型固體物質狀態亦不符合範特霍夫方程規律。熱分析過程中，針對供試品的分降解產物進行進一步的檢測研究，既可以進一步探索供試品的分降解機制，還可以研究供試品的熱穩定性特徵。所以，熱分析聯用技術(TG-IR和TG-MS等)在藥品及材料研究中也發揮著重要作用。這些聯用手段，尤其是靈敏、快速的TG-MS，可以監測供試品在受熱過程中所發生的各種物理、化學變化，對分解或降解產物的化學成分進行定性或定量分析，從而可更好地建立分解模型，闡述分解機制，已成為研究各種無機、有機和高分子材料的熱穩定性和熱分解(降解)過程的重要實驗方法。