慢性B肝新藥開發正快速進行中，當然，B肝病毒自身半衰期是很長的，要比C肝病毒長很多，這也註定了B肝新藥開發比C肝藥物難度高許多。同時，小番健康提醒，應該看清B肝病毒學和藥物開發前景，運用一篇相關領域權威科研人員對B肝病毒學以及新藥方向做一個前瞻性分析。
B肝新藥開發前提條件，深入認識病毒學，複製過程並不簡單
前期小番健康介紹了本論文分析B肝表面抗原（HBsAg）清除率（見上圖），首次發表於2020年2月20日《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上，該期刊論文作者還提及，關於B肝的cccDNA、RNAi療法等肝病領域熱門話題。B肝病毒（HBV）是B型肝炎病毒科病毒家族成員，病毒離子包括一個被包裹直徑有42納米的DNA病毒。完整的病毒離子，包括一個部分雙鏈環狀DNA（rcDNA）基因組，共3200個鹼基對。
B肝病毒的生命周期包括病毒進入、脫包衣、核導入、轉錄、核衣殼反轉錄以及宿主肝細胞分泌病毒。B肝病毒通過其受體牛磺膽酸鈉協同轉運多肽（NTCP）進入人體肝細胞。在核衣殼被解開後，鬆弛的環狀DNA（rcDNA）被釋放導入細胞核中。B肝病毒的複製，開始於修復並轉化為共價閉合環狀DNA，也就是我常說的細胞核裡面的環狀DNA小染色體cccDNA，它是病毒複製初始模板。
穩定的外體cccDNA作為HBV-mRNAs轉錄的模板，隨後轉化成為病毒蛋白。cccDNA被認為是由rcDNA合成的，來自於傳入的病毒離子，並由細胞內的核衣殼補充，核衣殼再把雙鏈DNA基因組運送到細胞核中。合成了4種不同的病毒轉錄體，包括前基因組rna（pgRNA）、pre1、preS2以及HBx rna，然後再翻譯成7種病毒蛋白。核心蛋白（HBcAg）和病毒聚合酶由pgRNA轉錄，分泌性e抗原（HBeAg）由前核RNA轉錄。
肝細胞分泌2種病毒離子，分別是一類含有完整DNA的病毒離子，含有部分雙鏈rcDNA基因組的成熟核衣殼；另一類則含有空衣殼，沒有DNA或含有RNA。HBV-DNA基因組片段整合到肝細胞基因組中，但目前科學家不認為整合是B肝病毒複製的必要條件。除感染性病毒離子外，病毒複製還會導致亞病毒空包膜顆粒的過量產生核釋放，這部分空包膜顆粒並沒有病毒外殼或基因組。持續感染，尤其是e抗原陽性患者中發現，高B肝表面抗原負荷可能導致嚴重的抗原特異性免疫功能紊亂和衰竭。
B肝表面抗原可以從cccDNA轉錄，但是，在e抗原陰性慢性B肝患者中，表面抗原可能主要是來自由整合的HBV-DNA轉錄的RNA。這種表面抗原的來源是相對難以獲得的，沒有細胞丟失。發表於《LIVER INTERNATIONAL》上的多位該領域研究人員認為，更理想的了解來自共價閉合環狀DNA和整合HBV-DNA的B肝表面抗原亞病毒顆粒組成和差異，將是有助於治療策略的制定。
以上就是關於B肝病毒學的複雜過程，相信肝病臨床醫生以及該領域科研人員都能夠看懂，在這樣一種複雜生命周期且半衰期長的過程中，開闢新靶點實現更為理想的目標難度大於C肝藥物開發。當然，本論文多位科研人員也提出，促使B肝表面抗原消失的不同可行辦法。以目前一線抗病毒藥物恩替卡韋或替諾福韋，停用後可促使部分表面抗原消失，但存在顯著個體差異，許多慢性B肝患者還會復發。
因此，核苷酸類似物（NUC）方案不適用於嚴重肝病患者，因為如果病情惡化，將會發展為失代償風險。NUC使用可於e抗原發生血清學轉換後停用，對無法檢測到HBV-DNA者，還需要12個月或更長時間的額外抗病毒藥物使用。而對e抗原陰性慢性B肝患者，抗病毒藥物使用方法也完全不同。比如，歐洲肝病指南指出，在無肝硬化前提下，HBV-DNA持續3年以上檢測不到者可以考慮停用核苷類藥物。
在美國肝病研究學會指出，需要不定期治療，除非B肝表面抗原檢測不到。在慢性B肝新藥臨床前研究和臨床試驗階段，復發也較為常見，在公開研究中顯示，相比單獨使用核苷酸類似物，PEG-IFN與核苷酸類似物聯用可以導致更高的B肝表面抗原清除率。而IFN-alfa則能夠通過表觀遺傳修飾降低cccDNA的轉錄（上述研究分析來自資料庫《胃腸肝病學》論文科研人員）。