B肝新藥開發問題,一些十分棘手,原因為HBV複製周期複雜性

2021-01-09 小番健康

慢性B肝病毒感染管理,從全球範圍來看,依然是大量臨床需求未得到滿足領域。雖然,目前擁有強大的核苷(酸)類似物(NUC)藥物開發,以及如幹擾素α(IFNα)或聚乙二醇幹擾素α(PEG-IFNα)等免疫刺激劑的廣泛應用,未來慢性B肝療法更取決於先進治療、疫苗接種和精確醫學。

B肝新藥開發問題,一些十分棘手,原因為HBV複製周期複雜性

科學雜誌《Viruses》上,來自捷克科學院生物中心寄生蟲學研究所、韓國巴斯德研究所應用分子病毒學實驗室、捷克獸醫研究所、捷克布爾諾市門德爾大學化學與生物化學系等研究人員認為,若能夠控制好上述環節,就可以將這種最容易反彈的病毒感染控制得更為理想。雖然,也有許多積極治療、抗病毒疫苗等,但目前對慢性B肝感染的管理仍未解決(觀點來自:Viruses,Ganesh Selvaraj Duraisamy 、Dattary Bhosale等科學家)。

在慢性B肝治療藥物開發領域,最主要根源是,B肝病毒複製周期本身是複雜性的,從而導致了治療幹預的多個潛在靶點,其中有一些靶點開發新藥十分棘手。捷克科學院生物中心寄生蟲學研究所等研究人員,回顧了先進治療方法、疫苗接種以及精確醫學,可能對未來慢性B肝病毒感染的管理有潛在影響。研究人員認為,我們證明:

以基因和免疫療法為形式的先進方法,以及現代疫苗接種策略,正在迅速出現,其目的是解決目前臨床治療慢性B肝的局限性。在Viruses上,本研究人員還提到了,是時候加快設計與創建用於慢性B肝治療的精確治療方法(PTA),這些方法主要是基於先進診斷工具和納米醫學,可以最大限度地檢測和治療慢性B肝,以真正消除慢性B肝病毒感染的方式進行監測。

當然,談及新藥研發,不得不提到B肝病毒複製周期,因為它才是開發治療HBV藥物的本質問題。研究人員在Viruses詳細介紹了HBV是一種什麼樣的病毒。HBV,是一種嗜肝、非細胞病變的B肝病毒科家族成員,由3.2kb的部分雙鏈鬆弛環狀DNA(rcDNA)基因組和病毒DNA聚合酶(pol)組成。B肝病毒的rcDNA,由一條DNA陰性(反義)鏈組成,包含整個基因組,有一個單一的固定位點「缺口」,部分雜交不完整的DNA陽性(sense)鏈上。

這個核衣殼,被一個主要由三個包膜蛋白組成的脂質/蛋白質外殼包裹,被鑑定為大、中、小型B肝表面蛋白質(L-HBs、M-HBs和S-HBs),它們被統一地稱為B肝表面(HBs)蛋白質。認識B肝病毒的基本組成後,還要了解B肝病毒複製周期,它主要開始於進入細胞,涉及肝細胞受體特異性靶向牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)受體。

B肝病毒顆粒NTCP受體相互作用,使病毒離子通過受體介導的內吞作用進入肝細胞,在這個過程,核衣殼被釋放到細胞質中。然後,這些核衣殼與importin-α或-β相互作用,通過核孔複合體轉運到肝細胞的細胞核,從而開始感染過程。研究人員介紹,目前慢性B肝病毒感染(CHB)影響超過3.5億人,每年超過78萬人死於病毒相關的繼發性疾病,如肝硬化(LC)和肝細胞癌(HCC)。

因此,慢性B肝的治療需求,仍然有許多未得到滿足。為此,醫藥學領域研究人員都做了許多努力,但在促進HBV體內持續存在的潛在機制的複雜性方向研究,仍然是目前面臨的最主要挑戰。後續,小番健康將科普,B肝病毒複製周期的每個階段和所遇到的棘手問題(新藥開發方向)。

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