2016年4月3日/生物谷BIOON/--癌細胞因它們的基因組陷入混亂而聲名狼藉，這種混亂經常產生融合蛋白，其中融合蛋白是由兩種不同的基因融合在一起而產生的。一旦融合在一起，它們就呈現出新的有害功能。
如今，在一項新的研究中，來自美國貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）等機構的研究人員通過研究一類引人關注的被稱作環狀RNA的非編碼性RNA而提供一些早期的答案。他們的發現揭示出環狀RNA也與蛋白一樣受到癌症中基因組重排的影響，從而導致異常融合。再者，這些融合環狀RNA（fusion-circular RNAs, f-circRNAs）不只是旁觀者，它們似乎促進腫瘤生長和發展，這突出表明它們在這種疾病中發揮著作用。相關研究結果於2016年3月31日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Oncogenic Role of Fusion-circRNAs Derived from Cancer-Associated Chromosomal Translocations」。
論文通信作者、BIDMC癌症中心主任Pier Paolo Pandolfi博士說，「癌症本質上是一種突變或斷裂基因疾病，因此它促進我們研究環狀RNA是否與蛋白一樣受到這些染色體斷裂的影響。我們的研究為發現更多的這些異常RNA和它們如何導致癌症產生從而能夠揭示出新機制和參與腫瘤惡化的藥物靶向作用的途徑奠定基礎。」
談及RNA時，科學家們的世界觀正處於顯著的改變之中。RNA長期被認為只是一種信使，其最為知名的功能可能就是它在將來自細胞核基因組的指令運輸到細胞內距離較遠的核糖體（在那裡，RNA被翻譯為蛋白）中發揮重要作用。然而，只有2%的基因組從DNA轉錄為RNA，然後翻譯為蛋白。如今，科學家們認識到基因組中剩下的98%---之前被認為是沒有功能的---的大多數（如果不是全部的話）事實上也被轉錄為RNA。這些大量的非編碼RNA可能在人類生物學和疾病中發揮的作用如今是一個獲得廣泛研究的領域。
因對環狀RNA在導致癌症產生中可能發揮的作用感到好奇，Pandolfi和他的同事們著手觀察他們是否能夠在已知容納著不同融合蛋白的腫瘤中檢測到相關變化，其中這些不同的融合蛋白是不同的染色體異常地連接在一起而將兩種不同的基因融合成一種新的類似半馬人的基因而產生的。這些染色體易位在多種類型的白血病中比較常見，因此研究人員研究了兩種類型的白血病：急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia），經常在PML和RARα基因之間發生易位；急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia），能夠在MLL和AF9基因之間發生易位。
研究人員在這兩種白血病中發現異常的融合環狀RNA（f-circRNAs）對應於與PML-RARα融合基因以及MLL-AF9融合基因相關聯的不同外顯子。（正常情形下，多個環狀RNA能夠從單個基因產生，因此發現由同一個融合基因產生的不同f-circRNAs一點兒也不令人吃驚。）
引人注目的是，Pandolfi和他的同事們發現f-circRNAs也存在於實體瘤---尤文肉瘤（一種軟組織腫瘤）和肺癌樣品---中。再者，他們利用兩種截然不同的方法：基於PCR的擴增和基於測序的方法，鑑定出這些f-circRNAs，從而突出表明它們是真實的生物實體，而不是實驗性人造產物。
論文第一作者Jlenia Guarnerio博士說，「我們能夠容易地檢測這些f-circRNAs---以及它們正常的未發生融合的對應物---的能力將會隨著測序技術和分析方法取得的進展而得以加強。確實，當我們期待在未來對所有癌症中的f-circRNAs進行全面地分類和深入理解它們的作用機制時，我們將需要更加進一步地推進這些新方法的發展。」
為了確定f-circRNAs是否在癌症中發揮著功能性作用，研究人員實驗性地將它們引入細胞中，導致這些細胞增加它們的增殖，並且傾向於過度生長----腫瘤細胞也具有這些特徵。另一方面，當研究人員阻斷f-circRNAs活性時，這些細胞的正常行為得到恢復。
研究人員也利用白血病模式小鼠開展實驗。他們著重關注一種特異性的與MLL-AF9融合基因相關聯的f-circRNA，即f-circM9。儘管f-circM9獨自並不足以觸發白血病產生，但是它似乎與其他的促進癌症信號（如MLL-AF9融合蛋白）一起合作導致這種疾病產生。進一步的研究提示著在抗癌藥物作用下，f-circM9也可能有助腫瘤細胞持續存在。
Pandolfi說，「這些結果特別激動人心，這是因為它們提示著靶向作用於f-circRNAs的藥物可能是一種強大的策略在未來開發癌症治療方法。」
人們在30多年前首次鑑定出環狀RNA，而且主要將它們視為細胞中的罕見奇怪現象。但是2012年，美國史丹福大學的Patrick Brown團隊已證實它們存在於在多種類型的細胞中，從而促進科學家們研究和理解它們。出人意料地，環狀RNA---細胞中最為大量存在的非編碼RNA之一---具有異常的化學穩定性。不同於線性RNA，環狀RNA不容易遭受RNA降解酶的降解。這種讓它們持續存在的能力不僅是一種受人關注的治療靶標，而且也是一種能夠促進疾病診斷的潛在分子標誌物。
Pandolfi解釋道，「我們對環狀RNA的了解還只是處於初始階段。我們知道正常情形下，它們能夠結合蛋白，也能夠結合DNA和微RNA（microRNAs），但是還需要開展更多研究以便理解f-circRNAs如何工作。我們只是對這些RNA以及它們在癌症和其他疾病中的作用作了膚淺的了解。」（生物谷 Bioon.com）
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Oncogenic Role of Fusion-circRNAs Derived from Cancer-Associated Chromosomal Translocations
doi:10.1016/j.cell.2016.03.020
Jlenia Guarnerio, Marco Bezzi, Jong Cheol Jeong, Stella V. Paffenholz, Kelsey Berry, Matteo M. Naldini, Francesco Lo-Coco, Yvonne Tay, Andrew H. Beck, Pier Paolo Pandolfi
Chromosomal translocations encode oncogenic fusion proteins that have been proven to be causally involved in tumorigenesis. Our understanding of whether such genomic alterations also affect non-coding RNAs is limited, and their impact on circular RNAs (circRNAs) has not been explored. Here, we show that well-established cancer-associated chromosomal translocations give rise to fusion circRNAs (f-circRNA) that are produced from transcribed exons of distinct genes affected by the translocations. F-circRNAs contribute to cellular transformation, promote cell viability and resistance upon therapy, and have tumor-promoting properties in in vivo models. Our work expands the current knowledge regarding molecular mechanisms involved in cancer onset and progression, with potential diagnostic and therapeutic implications.