Cell:重大突破!發現一類新的小RNA分子保護哺乳動物基因組

2021-01-12 生物谷

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.013


2017年7月2日/

生物谷

BIOON/---我們的基因組是雷區，散布著潛在破壞性的DNA序列，不過在這些DNA上，存在著數以十萬計的哨兵在站崗。這些被稱作表觀

遺傳

標記的哨兵在這些位點上附著到DNA雙螺旋上，阻止這些DNA序列發揮著它們的破壞性作用。

大約一半的人基因組由這些破壞性的DNA序列組成。它們是古老的病毒和被稱作轉座子（transposon）和逆轉錄轉座子（retrotransposon）的寄生性序列元件在長期的進化過程中自我整合到人基因組上的。令人吃驚的是，在生命周期的兩個最為關鍵的過程期間，這些哨兵被清除，讓基因組處於裸露狀態。這些哨兵會很快地回歸，但僅在表觀

遺傳

石板被擦乾淨的一段時間之後才會回歸。

如今，在一項新的研究中，來自美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員發現可能作為這些哨兵的應急替換，突擊隊僅在這些非常毫無防備的時刻才被強徵在整個基因組中服役。特別地，在哺乳動物胚胎被植入母體子宮壁中之前，這些臨時的保護者在哺乳動物胚胎發育的一個非常早期的期間保護它們的基因組。相關研究結果發表在2017年6月29日的

Cell

期刊上，論文標題為「LTR-Retrotransposon Control by tRNA-Derived Small RNAs」。論文通信作者為冷泉港實驗室教授Rob Martienssen。論文第一作者為Martienssen實驗室博士後研究員Andrea Schorn博士。

這種植入前胚胎是表觀遺傳標記在重新寫入之前被擦除的兩種情形之一。另一種情形是生殖細胞（卵子和精子）形成的一個步驟，已知在這種情形下，具有被稱作piwi蛋白相互作用RNA（piwi-interacting RNAs, piRNA）的臨時保護者。這項新的研究證實在植入前胚胎中，另一種小RNA類型在它的表觀

遺傳

重編程期間發揮著一種類似的基因組保護作用。

這些新鑑定出的保護者具有兩種類型：長18nt的RNA片段和長22nt的RNA片段。Schorn發現這些RNA片段與逆轉錄轉座子中的序列完全互補，而且為了激活這種寄生性序列元件，這種互補性序列必須參與進來。

Schorn仔細地分析了小鼠胚胎

幹細胞

的內含物，發現很多自由漂浮的長18nt的RNA片段。計算機分析揭示出它們的序列與轉移RNA（tRNA）中的序列完全匹配。tRNA普遍存在，並且參與蛋白合成。幾十年來，人們就已知道tRNA被長末端重複序列（long terminal repeat, LTR）-逆轉錄轉座子（LTR- RetroTn）劫持，LTR- RetroTn序列的一部分停靠在引物結合位點（primer binding site, PBS）上，啟動一種激活LTR- RetroTn的過程。LTR- RetroTn也被稱作內源性逆轉錄病毒。

Schorn說，「了解到LTR- RetroTn需要tRNA才能複製，這很容易讓人認為我們在植入前胚胎

幹細胞

中觀察到的這些長18nt的RNA片段可能干擾這個過程。我們認為這種細胞蓄意地將全長tRNA準確地切割成更小的片段，這是因為tRNA和切割它們產生的小片段都識別PBS。這意味著這些源自tRNA的小片段能夠結合這個位點，抑制LTR- RetroTn複製和移動。」

Martienssen說，這項研究的影響是潛在的深刻的。這似乎告訴我們哺乳動物基因組容忍大量的轉座子和其他的寄生性序列元件的一種方式，即便是在這種基因組上的抑制性表觀

遺傳

標記被擦除的時候，也是如此。Martienssen說，「一種合理的說法是，這是一種非常古老的機制，細胞利用這種機制不僅抑制逆轉錄轉座子，而且也有助抵抗病毒。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Andrea J. Schorn, Michael J. Gutbrod, Chantal LeBlanc et al. LTR-Retrotransposon Control by tRNA-Derived Small RNAs. Cell, 29 June 2017, 170(1):61–71, doi:10.1016/j.cell.2017.06.013

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