Cell:重大發現!lincRNA-EPS抑制炎症產生

2016年7月16日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自美國麻薩諸塞大學醫學院的研究人員鑑定出一種被稱作lincRNA-EPS的長鏈非編碼RNA（lincRNA）負責調節先天免疫。lincRNA-EPS是在巨噬細胞中大量發現的，在遭遇病原體之前，一直讓觸發炎症的基因處於關閉狀態。這一發現指出lincRNA在免疫系統中的一個未被識別的作用，可能對不受控制的免疫反應（如狼瘡或炎症性腸病）導致的炎性疾病產生新的認識。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「A Long Noncoding RNA lincRNA-EPS Acts as a Transcriptional Brake to Restrain Inflammation」。

論文通信作者、麻薩諸塞大學醫學院醫學教授Katherine A Fitzgerald博士說，「這些發現提示著存在一層未被研究的控制炎性反應和免疫反應的調控。我們證實一種lincRNA在免疫系統中發揮重要的作用。」

長鏈非編碼RNA（lincRNA）是非編碼蛋白的轉錄本，它們的長度大於200個核苷酸（從而有助將它們與微RNA、小幹擾RNA、piRNA和其他短鏈RNA區分開來）。人們認為lincRNA可能佔人類基因組的RNA轉錄本中的絕大多數。Fitzgerald說，「儘管它們大量存在，但是很少有人了解這些長鏈RNA在免疫系統中的功能。為了試圖了解控制免疫系統的複雜基因通路，免疫學家歷來集中關注編碼蛋白的基因（佔基因組的2%）。」

利用一種缺乏lincRNA-EPS的模式小鼠，Fitzgerald和同事們證實在正常狀態下，巨噬細胞（一類抵抗感染的白細胞）產生lincRNA-EPS來阻止免疫反應基因自動激活。然而，當巨噬細胞檢測到潛在的病原體時，lincRNA-EPS表達受到抑制，不再阻止免疫反應基因激活，因而啟動促炎反應。缺乏lincRNA-EPS的小鼠產生水平增加的細胞因子和炎性反應，從而導致中毒性休克。

研究人員發現，lincRNA-EPS控制核小體的位置而使得它們難以接近，從而持續抑制免疫反應基因表達。當lincRNA-EPS不再在巨噬細胞中表達時，基因組結構發生變化，因而關鍵性的免疫相關基因被暴露出來。當研究人員再次將lincRNA-EPS導入這些細胞中時，免疫相關基因表達恢復到正常水平。

論文第一作者、麻薩諸塞大學醫學院博士後研究員Maninjay K. Atianand博士說，「我們還發現，lincRNA-EPS本身的表達受到非常嚴格地調控，對微小的變化非常敏感。這種lincRNA是阻止關鍵性免疫基因自動激活的分子通路中的一種重要組分。這些發現對lincRNA可能在慢性炎症和免疫病理學中發揮著的潛在作用產生重要影響。」

Fitzgerald和同事們的下一步是確定lincRNA-EPS在腸道炎症中發揮著什麼作用，以及它在結腸中的功能，這是因為已發現它在結腸中大量存在。（生物谷 Bioon.com）

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A Long Noncoding RNA lincRNA-EPS Acts as a Transcriptional Brake to Restrain Inflammation

Maninjay K. Atianand, Wenqian Hu6, Ansuman T. Satpathy, Ying Shen, Emiliano P. Ricci7, Juan R. Alvarez-Dominguez, Ankit Bhatta, Stefan A. Schattgen, Jason D. McGowan, Juliana Blin, Joerg E. Braun, Pallavi Gandhi, Melissa J. Moore, Howard Y. Chang, Harvey F. Lodish, Daniel R. Caffrey, Katherine A. Fitzgerald

doi:10.1016/j.cell.2016.05.075
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PMID:

Long intergenic noncoding RNAs (lincRNAs) are important regulators of gene expression. Although lincRNAs are expressed in immune cells, their functions in immunity are largely unexplored. Here, we identify an immunoregulatory lincRNA, lincRNA-EPS, that is precisely regulated in macrophages to control the expression of immune response genes (IRGs). Transcriptome analysis of macrophages from lincRNA-EPS-deficient mice, combined with gain-of-function and rescue experiments, revealed a specific role for this lincRNA in restraining IRG expression. Consistently, lincRNA-EPS-deficient mice manifest enhanced inflammation and lethality following endotoxin challenge in vivo. lincRNA-EPS localizes at regulatory regions of IRGs to control nucleosome positioning and repress transcription. Further, lincRNA-EPS mediates these effects by interacting with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L via a CANACA motif located in its 3′ end. Together, these findings identify lincRNA-EPS as a repressor of inflammatory responses, highlighting the importance of lincRNAs in the immune system.

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