邢卉春：影響慢性B型肝炎病毒感染臨床結局的宿主因素
2017-09-13
作者：邢卉春（北京地壇醫院肝病中心）
| 導語：慢性B型肝炎病毒（HBV）感染過程中，有些患者可自發HBeAg、HBsAg的清除或血清學轉換，也有一些患者會進展為肝硬化、肝功能失代償或發生原發性肝癌而危及生命。這種不同的臨床結局是病毒、宿主及環境等多種因素綜合作用的結果。慢性B型肝炎的發病機制複雜，大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，而是引起機體清除病毒的免疫應答，在清除病毒的過程中致肝細胞損傷，並誘發肝臟炎症。而肝臟炎症持續存在或反覆發生，是慢性B型肝炎進展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）的重要基礎。可見宿主因素在慢性HBV感染的臨床轉歸中產生了不可忽視的影響。 |
一、年齡
HBV感染時的年齡是影響其臨床結局的一個重要因素。資料顯示圍產期（1歲以內）或1～5歲兒童感染HBV者分別約有90%和20%～30%的發展成慢性HBV感染，而5歲以後或健康成人感染者分別僅有5%～10%和1%會發展為慢性HBV感染。圍產期感染HBV的高慢性化率，可能與此時機體針對HBV的免疫力尚不完善有關。也可能是胎兒在宮內接觸了經過胎盤屏障的HBV相關蛋白如HBsAg、HBeAg等。已有研究證明HBeAg是免疫耐受原，可以誘發機體針對HBV的免疫耐受。最近Chou等就感染時的年齡對臨床結局的影響進行了動物研究，實驗中給不同周齡的小鼠轉染pAAV/HBV1.2質粒，幼年小鼠（6周齡）血中HBsAg及HBV DNA可持續26周之久，而成年小鼠（12周齡）血中HBsAg及HBV DNA在轉染後6周基本檢測不到，但當用Toll樣受體4（TLR4）基因敲除小鼠進行實驗，則無論是幼年小鼠還是成年小鼠均可在8周內清除HBV。提示TLR4介導了小鼠對轉染pAAV/HBV1.2質粒的免疫耐受。年齡對臨床結局的影響還表現在慢性HBV感染者，高齡是發生肝硬化、肝功能失代償或肝癌的高危因素。可能與長期病毒感染、肝臟反覆炎症、損傷有關。
二、性別
有研究顯示性別對感染HBV後的臨床結局有一定的影響。通常男性是慢性HBV感染者出現肝炎活動或進展為肝硬化或原發性肝癌的高危因素。與女性相比，男性感染者HBV DNA載量常常較高，發生肝硬化、肝癌的風險也高。這種性別的差異可能與性激素的效應有關。
雄激素受體（AR）是配體依賴型的核受體超家族的轉錄因子，雄激素（A）/AR可以與HBV增強子I上的雄激素受體反應元件（ARE）結合，促進HBV 基因的轉錄。AR還可以直接結合在細胞周期相關激酶（CCRK）啟動子區的ARE，促進CCRK的轉錄與表達；增加微小RNA-216a轉錄與表達（微小RNA-216a對 腫瘤抑制基因有抑制作用），促進腫瘤的發生。因此男性患者常常有較高的病毒載量，且肝臟疾病的進展相對較快、HCC的發生風險相對較高。
與雄激素不同，雌激素是通過調節雌激素受體（ER）-α與肝細胞核因子-4α（HNF-4α）相互作用，發揮抑制HBV病毒複製的效應。HNF-4α是一種核蛋白，可以與HBV病毒增強子I結合而促進HBV的複製。研究顯示雌激素可以誘導肝細胞中ER-α表達，高表達的ER-α與HNF-4α結合，影響了HNF-4α與HBV病毒增強子I的結合，從而對HBV 基因的轉錄發揮抑制效應。ERα在沒有雌激素的情況下也可以與HNF-4α結合，抑制HBV DNA 複製。因避孕或其他原因接受雌激素治療，可以降低HBV mRNA水平、降低女性HBV攜帶者發生肝癌的風險。提示雌激素對HBV相關疾病進展及HCC發生有保護作用。
此外，性激素還會影響到表觀事件如miRNA異常表達、DNA甲基化及與HBx相關的組蛋白修飾，在HBV相關肝癌發生中有重要作用，但確切機制尚待進一步研究。
三、遺傳因素
在慢性B型肝炎的發病機制中，免疫損傷是重要的機制之一，因此任何影響到機體免疫狀態的遺傳因素均會對慢HBV感染的臨床結局產生影響。
1.人類白細胞抗原基因多態性
人類白細胞抗原(HLA)是人類的主要組織相容性抗原，包括Ⅰ類分子、Ⅱ類分子、Ⅲ類分子，是目前所知人體最複雜的多態系統。
Chang等對臺灣漢族人群的研究發現HLA-DPB1 rs9277535、 HLA-DQA2 rs9276370、 HLA-DQB2 rs7756516和rs7453920及靠近HLA-DPA3 的rs9366816與 HBV持續感染有關，其中T-T型的 rs7756516和rs9276370 在嚴重肝病或對治療不能持續應答的患者中分布更高。
也有研究顯示HLA多態性與B型肝炎向肝硬化進展或HBV相關原發性肝癌的發生相關。HLA-DQ 區的rs9275572A 與患者向肝硬化進展或發生 HCC 明顯相關（OR = 0.632，P = 0.008）；與HCC發生相關的SNPs還有近HLA-C2的 rs9267673、近HLA-DRB1的rs2647073和 rs3997872、近HLA- DQ的 rs9275319及HLA-DQ/DR 區的SNPs（rs9272105 AA 基因型、rs9275319 AA 基因型)。
另有一些研究顯示HLA基因多態性有抵抗HBV持續感染的效應。中國大陸漢族人群中的研究發現HLA-DPA等位基因rs9277535有利於HBsAg清除，且顯著降低慢性B型肝炎的發生風險，HLA-DQ 基因的SNPs（rs7453920及 rs2856718）也有利於HBsAg清除；HLA-B *15 和DRB1*11及DRB1*14與基因C型HBV感染的自限性康復相關。HLA-DR13在全球人群中均顯示與HBV 清除相關。DRB1*07可能通過改變與T淋巴細胞的識別表位，降低患者進展為肝硬化的風險、HLA DQ rs2856718 能夠顯著降低宿主發生HCC的風險。
上述研究顯示HLA的多態性對於HBV的自發清除、持續感染及HBV相關的肝硬化、HCC的發生發展有一定的影響。但就某一位點的多態性來說，在不同研究中顯示的效應不盡一致。可見HLA基因的多態性對慢性HBV感染臨床轉歸的影響是多方面的、複雜的，且在不同種族人群中研究結果也不盡相同。HLA基因的多態性與慢性HBV感染臨床結局的確切相關性還需大樣本的深入研究。
2.細胞因子基因多態性
IFNγ不僅具有抗病毒效應，且是重要的抗纖維化和促進纖維溶解的細胞因子，在機體抗HBV感染及其引起的肝纖維化的過程中發揮著重要作用。IFNγ基因的多態性可影響IFNγ的轉錄及體內IFNγ的產量，進而影響慢性HBV感染者的臨床轉歸。有研究發現攜帶IFNγ基因+874（IFNγ基因第一個內含子的轉錄起始位點下遊第874 bp位置）T-A AA基因型和攜帶+2109 A-G GG基因型的HBV感染者容易進展為慢性B型肝炎、肝硬化。雖然有研究證實IL-28B基因附近的SNPs與HCV感染者對IFN應答有顯著相關性，但IL-28B SNP與HBV感染臨床結局之間的關係尚不能確定。IL-1β-511 C啟動子區域CC型等位基因能增加HBV相關HCC發生的風險[8]。TNFα基因啟動子區多態性也會影響HBV感染的結局。TNFα基因-238 GG基因型和-863 CC基因型是HBV感染者發生慢性化的易感因素。其他與抗HBV免疫相關的細胞因子基因的多態性對HBV感染臨床結局的影響也有一些研究，但尚不能確定這些基因多態性與HBV感染臨床轉歸的確切關係。
四、合併其他病毒感染
有研究顯示，HCV核心蛋白或NS5A蛋白可以抑制HBV的複製。因此在臨床上HBV合併HCV感染時，患者血中HBV DNA常常檢測不到。在慢性HBV感染者重疊HCV感染時，開始可能會對HBV DNA 的複製有強的抑制作用，之後則仍然表現為慢性HBV 感染狀態。但也有一些研究提示合併HCV感染是慢性HBV感染者發生肝硬化或肝功能失代償危險因素。
合併人免疫缺陷病毒（HIV）感染會影響慢性HBV感染疾病的進展。HIV通過降低CD4細胞計數，降低HBV特異性免疫、增加HBV突變的機會而加速HBV感染的疾病進展。因此，合併HIV感染可促進慢性HBV感染向肝硬化、終末期肝病的進展及肝癌發生的機率。
五、行為危險因素
酗酒可以致酒精性肝病已是不爭的事實。酗酒者發生HBV感染或HBV感染後再酗酒均會明顯加重肝損傷而影響慢性HBV感染的臨床結局。一項就患者的不良行為對HBV 感染者不同結局影響的研究結果顯示，吸菸量在10支／d以上者和每月飲酒量在100個飲酒單位（1個飲酒單位所含乙醇量為14 ml，約10.9 g）者，HBV 感染後發展為慢性B型肝炎的危險性明顯增加，向肝硬化或肝癌發展的比例也明顯增加。
六、腸道微生態
腸道微生態是人體一個重要的「功能器官」，在宿主消化吸收、免疫反應、物質能量代謝過程中發揮重要作用。腸道微生態與肝臟在結構及功能上有著密切聯繫（也有學者稱之為「腸–肝軸」）。
腸道微生態狀態會影響機體對HBV感染的免疫清除。最近Chou等對轉基因鼠進行了研究，發現成年（12周齡）小鼠轉染HBV質粒（pAAV/HBV1.2）後血清中HBV DNA及HBsAg可在6周內被清除，但當用抗菌藥物清除腸道菌後，血清中HBV DNA及HBsAg可持續到26周以上, 抗-HBs 產生不足, HBcAg特異的分泌IFNγ的脾細胞也不足。提示腸道菌群在打破機體對HBV的免疫耐受，清除HBV感染中發揮了重要作用。腸道菌群還與肝硬化或門靜脈高壓時肝病進展密切相關。研究發現在門靜脈高壓時，腸道菌群中潛在致病菌明顯增加，而益生菌明顯減少。補充外源的雙歧桿菌和乳酸桿菌後可部分恢復腸道菌群構成、改善腸黏膜屏障、並可降低血清腫瘤壞死因子水平、減輕肝損傷。還可降低IL-17的水平及產生IL-17的細胞數，顯著抑制腫瘤生長（腫瘤重量可以減少40%）。提示腸道微生態狀態可影響慢性HBV感染疾病的臨床結局。
影響慢性HBV感染臨床結局的因素是多方面的。宿主方面的幾個因素包括感染病毒時的年齡、性別、個人行為、宿主遺傳因素（基因多態性）及腸道微生態等通過多種機制，直接或間接地影響慢性HBV感染者的臨床結局。因此在慢性HBV感染者的管理中，不僅要重視病毒的控制，同時要關注宿主因素的影響，以便最大限度地改善患者的臨床結局。
摘自：中華肝臟病雜誌, 2017,25(07): 495-499.
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