導語：經歷過2020年的疫情，談及肺炎，想必大家會率先聯想到新冠肺炎，其實從前更為常見的肺炎是一種叫做慢性B型肝炎的肺炎。慢性B型肝炎(CHB)的發病機制相當複雜，治療也相當棘手。長期以來，許多基礎和臨床學者為此進行了不懈的努力，現就CHB發病機制及病因治療的進展概述如下。
01CHB發病機制相當複雜，主要有兩個發病的基本要素，包括病毒持續複製和常染色體遺傳
1、病毒持續複製
患者體內的HBV變異以及患者體內抗原提呈細胞中的樹突狀細胞(DC)功能受抑制，導致白細胞介素12(L-12)、a_幹擾素(IFN-a)水平下降，I型T輔助細胞/II型T輔助細胞(Thy Th2)比例下降，致使患者免疫功能紊亂, HBV感染、複製得以持續。
2、常染色體遺傳
近年來通過大量的研究證明B型肝炎慢性化還與常染色體隱性遺傳有關。HBV有非常高的複製串,在慢性HBV感染的個體中，發現有多數異質的毒株，提示病毒是在人體內演變的。HBV變異廣泛存在於基因組的不同部位如前s/S基因、前C/C基因和xC區段。
其變異可單獨存在於某些基因區域或同時出現在幾個基因區。病毒通過變異，逃避自然發生或疫苗產生的免疫對藥物引起耐受政變發病機制改變組織的嗜性,均有助於病毒形成持續感染，病變持續。過去對HBV感染常以不同的免疫狀態來解釋不同的臨床現象,近年來發現HBV變異與臨床關係密切,機體不同的免疫狀態不僅取決於感染者本身的遺傳，並與病毒的分子狀態有關。
病毒變異是發病機制的重要原因,這是因為變異病毒外膜胺基酸的改變可導致病毒中和表位的差異,從而導致免疫失敗,病毒得以持續感染複製3。
02CHB治療方式的歷程長遠，全世界醫藥科研人員共同努力，成果代表有以下這幾種藥物
1、IFNa
IFNa經過20餘年的臨床使用，已積累了較多的經驗。IFNa用於治療CHB的應用指徵已明確(血清HBV複製標誌物HBeAg.HBV-DNA陽性、ALT持續增高、無重要合併症、肝功能代償良好的成年CHB病人),最佳應用劑量及療程也已探索出來。
過去認為每天50~100萬U或50~100萬U,3次/周，有較好療效。現在認為隔日500萬U(5MU)為治療最佳劑量。IFN用藥療程也較前延長,只要病人能耐受又無HBV耐藥,療程可延長奉苦個月以上。
2、PEG-IFN-a-2a
近幾年來,在醫藥科研人員的努力下開發出了長效幹擾素(PEG-IFN-a-2a),其抗病毒機理與普通IFN相同，主要抑制HBV複製，降低HBV血濃度;同時調節機體免疫功能，以清除HBV。長效幹擾素能延緩體內排洩,延長半衰期，縮小IFN體內血藥峰谷濃度差,在體內發揮較持久的抗病毒作用,因而可大大提高療效1。
3、核苷類抗HBV藥物
核苷類抗HBV藥物，如拉米夫定(LAM)、泛昔洛韋(FCV)、羅布卡韋(LOV)等單用治療CHB已有數年時間。雖然可使HBV複製趨於靜止、肝臟病變減輕、組織學炎症活動度計分改善、ALT降低,但HBeAg. HBV-DNA陰轉效果不理想，抗HBe陽轉率不高，且治療一段時間病毒易產生耐藥性(與聚合酶P基因變異有關)。如何提高HBeAg. HBV-DNA陰轉和抗HBe陽轉率，延緩病毒耐藥是考慮較多的問題。
4、ADV與FTC
近兩年來,又研製出了嘌哈衍生物核苷類似藥物阿德福韋(ADV)及氧硫胞嘧啶(FTC)等藥。ADV屬廣譜抗病毒新藥，通過競爭HBV多聚酶而進入病毒合成的DNA。由於ADV並無3'羥基因而使病毒核苷酸不能連接，使HBV-DNA鏈合成終止,從而達到抗HBV作用。該藥用於對FCV或LAM耐藥的HBV或HBV野毒株的治療都有很強的抗病毒活性,且至今在HBV感染者中尚未發現對ADV耐藥的變異株，有希望成為抗HBV感染治療的首選藥物。
在治療方法上,目前強調聯合應用抗HBV藥物，以達到多部位抑制HBV複製，延緩耐藥的發生,在機體免疫功能作用下，達到清除HBV的目的。現簡要介紹治療CHB抗HBV的幾種新藥及聯合應用抗HBV藥物的方法。
03抗HBV任重而道遠遠，對其科研不斷進展，以下具體介紹幾種新藥療效
1、長效幹擾素(PEG IFN-a-2a)
PEG IFN-a-2a, 180yg,H,1次周，療程24周。文獻報導單用PEG-IFN-a-2a 治療CHB病人24周，療程結束後，隨訪24周, HBeAg定量檢查下降最明顯，HBeAg陰轉率為37%(18/49)、抗-HBe陽轉率為37%，HBV-DNA定量明顯下降，平均下降3. Slog。長效幹擾素的副作用與普通幹擾素類似但較輕,一般均可耐受。
2、阿德福韋(ADV)
ADV, 10mg, po, qd,療程為48周，治療後肝組織學改善, ALT復常,病毒水平下降及HBeAg血清轉換均有顯著差異。該藥對YMDD變異的B型肝炎有效用。2.1.3 氧硫胞嘧啶(FTC) FTC, 25mg, po,qd,連用24周。該藥對HBcAg陽性的CHB的治療較理想，療程結束時HBV-DNA水平下降2.0log,治療中無特殊不良反應。由於FTC與LAM結構相似，可能出現交叉耐藥性。
3、抗B肝轉移因子(苷必妥)
苷必妥2mg加入注射用水2ml中溶解後im, qd,連用30天後改為隔日1次,連用2個月。病人在用藥前測1次肝功能、HBVM及HBV-DNA,在治療期間每隔2周化驗1次肝功能,1月檢測1次血清HBVM及HBV.DNA。文獻報導40例CHB病人治療前HBsAg. HBcAg.抗HBc.HBV-DNA均陽性。
療程結束後,34例ALT恢復正常,復常率為85%，HBsAg. HBeAg. HBV-DNA均陰性,抗HBe陽轉。苷必妥主要通過調節機體免疫功能,促進HBV標誌物陰轉，最終達到清除HBV。該藥近期療效好,無毒副作用,病人能接受藥物全程治療,用藥方便，價格低廉,遠期療效有待進一步觀察。
4、阿昔洛韋
洛韋聯合IFN-a-2a阿昔洛韋750mg加入10%GS500ml內靜滴qd,2個月後改為阿昔洛韋片劑0.3potid連用4個月。IFN-a-2a, 1MU, im,qd,連用3日,改為2MU, im,qd,連用3日,然後改為3MU,im,隔日1次,6個月1療程。
文獻報導，用該方案治療CHB病人42例,治療前所有病例抗HBC. HBV-DNA均陽性, ALT> 40UL。療程結束後ALT復常率88%，HBsAg, HBeAg, HBV-DNA陰轉率分別為10%、60%、64%,而單用IFN-a治療HBsAg陰轉率低於10%，HBeAg. HBV-DNA陰轉率低於40%。
阿昔洛韋能有效地抑制HBV-DNA多聚酶的活性,使HBV複製受抑制，在幹擾素的作用下達到清除體內HBV-DNA及HBeAg,並誘導抗-HBe轉換，肝細胞核內HBcAg消失, ALT復常[7]。
5、 IFNa-1b(賽若 金)
聯合苦參鹼IFN-a-1b, 5MU, im,qd,連用10天後改為隔日1次,3個月為1療程。苦參破注射液20ml加入10%GS 250ml內靜滴,qd,連用45天。
治療後肝組織學改善,ALT復常,病毒水平下降及HBeAg血清轉換均有顯著差異。該藥對YMDD變異的B型肝炎有效。
6、氧硫胞嘧啶
氧硫胞嘧啶(FTC FTC, 25mg, po,qd,連用24周。該藥對HBeAg陽性的CHB的治療較理想，療程結束時HBV-DNA水平下降2.0log,治療中無特殊不良反應。由於FTC與LAM結構相似，可能出現交叉耐藥性。
7、抗B肝轉移因子(苷必妥)
苷必安2mg加入注射用水2ml中溶解後im, qd,連用30天後改為隔日1次,連用2個月。病人在用藥前測1次肝功能、HBVM及HBV-DNA,在治療期間每隔2周化驗1次肝功能,1月檢測1次血清HBVM及HBV_DNA。文獻報導40例CHB病人治療前HBsAg. HBeAg.抗HBc. HBV-DNA均陽性,ALT 183土65U。
療程結束後,34例ALT恢復正常,復常率為85%，HBsAg. HBeAg. HBV-DNA均陰性,抗-HBe陽轉。苷必妥主要通過調節機體免疫功能，促進HBV標誌物陰轉,最終達到清除HBV。該藥近期療效好，無毒副作用,病人能接受藥物全程治療，用藥方便，價格低廉,遠期療效有待進一步觀察。
8、 蛋白疫苗
有GenHaVacB疫苗、HBsAg疫苗、免疫複合物及CTL多肽疫苗。(1) GenHaVacB疫苗:0. 5ml(含20/gHBAg前S2蛋白),H,1次/月，共用3次。在HBsAg前S蛋白顆粒中有3種以上的特異性抗原決定簇,給機體接種後，抗原特異性PBMC增殖，激發強而持久的細胞免疫。
Pol 等用該疫苗接種32例,每月1次，共3次，接種後44%的患者血清HBV-DNA陰轉或其滴度下降50%以上。 HBVacHBIG疫苗1支(含HBsAg 60pg, HBIG 38yg)im, I次3周,6個月為1療程。該疫苗通過改變抗原提星方式,加強HBsAg的攝取和加工處理以及誘生單因子，刺激T細胞反應產生治療作用。
聞玉梅等用該疫苗按上述方法治療CHB病人14例，療程結束後, 64.3%(9/14)患者血清HBV-DNA轉陰，42. 9% (6/14)患者HBeAg轉陰。上述 2種蛋白疫苗用於治療CHB患者,未發現免疫症候群相關疾病的症狀，是較安全的蛋白疫苗。但對有APC抗原提呈功能缺隱的CHB患者,抗HBs變換差。
9、DNA疫苗
DNA 疫苗是通過質粒或逆轉錄病毒載體,把病毒基因運送入宿主細胞,在細胞內部加工合成病毒結構蛋白併合成小分子抗原性肽段，從而引起特異性CTL和Th細胞反應。DNA疫苗包括編碼HBsAg的DNA疫苗編碼HB-sAg前S,(S)的質粒載體和編碼HBcAg或HBeAg的逆轉錄病毒載體。
Sllberg 等給3隻慢性HBV感染的猩猩肌肉注射逆轉錄病毒載體，3隻猩猩均出現程度不等的ALT升高，但無暴發性肝炎跡象。
結語：CHV的治療方式研究過程中，對藥物的研究進展頗為迅速。目前技術已達到了一定的高度，患者大可相信醫生，謹遵醫囑，積極治療，相信未來還會不斷有更好的治療方案，我們拭目以待。