MDS的診斷、評估以及治療指導,分子遺傳學檢測功不可沒!_骨髓增生...

2020-12-05 醫脈通

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骨髓增生異常症候群（MDS）的診斷相對比較困難，尤其是當血液學和骨髓細胞形態學改變輕微，原始粒細胞比例沒有增加以及核型正常時。自從FAB合作小組在1976年和1982年首次對MDS進行正式分類以來，MDS被定義為存在血液與骨髓細胞中與某些特徵性形態學改變相關的持續性血細胞減少。


MDS相關性紅細胞發育異常包括類巨幼樣變，多核紅細胞前體，核碎裂和環形鐵粒幼細胞；在粒細胞譜系中出現的異常包括顆粒過少或無顆粒，Pseudo-Pelger-hüet 樣畸形等；在巨核細胞譜系中主要出現的異常有分葉過多，小巨核細胞等。不過這些形態學特徵並不是MDS所特有，通過外周血和骨髓檢測，可鑑別MDS不同分型（表1）。


表1 2016年WHO MDS分型特點

註：PB：外周血（peripheral blood）；BM：骨髓（bone marrow）；RS：環狀鐵粒幼紅細胞（ring sideroblasts）；MDS-SLD：MDS伴單系病態造血（single lineage dysplasia）； MDS-MLD：MDS伴多系病態造血（multilineage dysplasia）；MDS-EB：MDS伴原始細胞增多（excess blasts）；MDS-U：MSD未分型（unclassifiable）；RCC：兒童難治性血細胞減少症（refractory cytopenia ofchildhood）。


2016年7月,一個國際共識小組更新了MDS最低診斷標準（表2），以促進臨床研究以及臨床實踐中MDS的診斷和預後評估。


表2 MDS最低診斷標準

註：滿足2條先決條件及至少1條主要標準，可以確診為MDS，對於滿足2條必要條件而不滿足主要標準，但患者具備MDS典型臨床表現，如輸血依賴性大細胞貧血的患者，滿足2~3條複合標準，也可以暫定為MDS，需定期隨訪。


發育異常的評判具有一定的主觀性且相關形態學表現缺乏特異性。因此，需要更好的診斷試驗來評估全血細胞減少患者罹患MDS的可能性。


在過去的10年裡，已經確認有40多種基因突變與MDS相關，包括信使RNA剪接、表觀遺傳學和染色質重塑、DNA修復、信號轉導、轉錄因子和內聚素等重要基因編碼因子的改變。儘管在超過25%-30%的患者中無法檢測到單個突變，但依據WHO的標準定義，幾乎所有MDS患者至少可檢測到一種體細胞突變。下一代測序技術（NGS）在臨床中廣泛應用，可用於疑似MDS患者和確診患者的評估。


關於分子遺傳學檢測在臨床實踐中應用的潛在獲益和挑戰，用以下4個病例進行簡要說明。


病例1


患者女性，72歲。主因發現巨紅細胞性貧血（Hb 10.9 g/dL，MCV101 fL）和輕度血小板減少（PLT 135 × 109/L）以及疲勞就診。


患者白細胞計數和絕對中性粒細胞計數均正常，血塗片未見異常白細胞。


依據患者服藥情況（只有賴諾普利和舍曲林）和基礎實驗室檢查，包括血生化，維生素B12，葉酸水平以及血清蛋白電泳均不能解釋全血細胞減少的原因。


患者進一步接受骨髓穿刺活檢，結果未見明顯異常，僅有少量不典型增生的巨核細胞佔比＜10%，不存在未成熟前體異常定位，未見網狀纖維化增加以及免疫組化異常。流式細胞術檢查未見明顯異常，染色體核型正常。


NGS檢測未發現致病性單核苷酸變異或插入/缺失，讀數分析顯示沒有拷貝數變化。該患者診斷為意義未明的血細胞減少（ICUS），建議進行觀察。


由於NGS對於MDS有較高的陰性預測值，因此可助於排除克隆障礙。在近期的研究報導中顯示，在WHO定義的MDS患者中高達74%-91%的患者可檢測到基因突變。


進一步隨訪發現，該患者經歷喪夫之痛後，存在過度飲酒的情況。經過適當的心理輔導並戒酒之後，其血細胞計數恢復正常。


病例2


患者男性，67歲。主因巨紅細胞性貧血（Hb 11.2 g/dL, MCV 100 fL）持續9個月就診。轉診時Hb 10.6 g/dL，白細胞計數正常，血小板計數188 × 109/L。


患者既往血細胞計數正常，3年前罹患細菌性肺炎出現輕度正常細胞性貧血，最終恢復正常。患者未服用可導致全血細胞減少的藥物亦不存在相應疾病，無飲酒史。血生化，維生素B12以及葉酸水平正常。


該患者為臨床醫生，曾在工作中有放射性接觸，考慮暴露相關MDS。患者進一步接受了骨髓抽吸活檢，結果顯示有少量大細胞樣或雙核紅細胞（<10%）。流式細胞術未見異常，染色體核型正常。分子遺傳學檢測顯示DNMT3A R88 2突變，具有14.6%等位基因頻率（VAF）。考慮為不斷進展的MDS。


在年齡＞60歲以上人群中，檢測出白血病相關驅動基因的體細胞突變的比例＞10%，克隆造血與公認的白血病驅動基因突變無關。主要是由於未知的驅動突變或年齡相關克隆漂變，並隨著年齡的增加而增長。


當一個腫瘤驅動突變>2%的VAF時，相關的克隆擴增被稱為具有未知潛能的克隆造血(CHIP)，進展為WHO定義的MDS、AML或者其他血液腫瘤的概率為0.5-1%。CHIP也與心血管事件和死亡風險增加相關。多數CHIP患者在VAF<20%時存在DNMT3A、TET2或ASXL1單點突變，這些突變可在AML確診前10年甚至更長時間在血液計數正常的人群中檢測到，某些突變提示較高的AML發生風險。


意義未明克隆性血細胞減少（CCUS）指存在血細胞減少和克隆性異常，但是無發育異常，也無其他克隆性骨髓腫瘤的患者。面對CCUS的診斷以及較高的進展為MDS或AML的可能性，該患者離開醫院並開始旅行。2年後，疾病進展為全血細胞減少，確診為MDS，後續接受了地西他濱治療並進行異基因造血幹細胞移植，最終死於MDS復發。


病例3


患者女性，64歲。主要表現為全血細胞減少（Hb 9.7g/dL，WBC 1.4×109/L，血小板48×109/L）＞5年，骨髓檢查確診為MDS伴有Ⅰ型原始細胞增多。


患者存在多系發育不良，環形鐵幼粒細胞佔比10%。染色體核型顯示：7號單體[6/20]，20q-和X-[8/20]。突變檢測顯示：SF3B1 K7000 E（26.8% VAF）和TP53 V197M（16% VAF）。


在確診為MDS患者中進行分子檢測可以提供可能影響風險分層的相關信息和治療選擇。本例患者接受了以阿扎胞苷作為移植的橋接治療並達到完全緩解，隨後接受異基因移植治療，不過在移植後不久死於B型流感併發症合併白血病。


病例4


患者男性，72歲。體檢發現中度脾腫大，CT檢查證實同時存在肝臟腫大以及少量腹膜後淋巴結腫大，範圍在2-3cm。


血細胞計數：Hb 11.1g/dL、MCV 93 fL、WBC 6.65×109/L，單核細胞佔比31%，中性粒細胞佔比36%，淋巴細胞佔比24%，血小板計數40 × 109/L。


骨髓活檢顯示老年細胞增多並伴有紅細胞發育異常，輕度網狀纖維增生以及單核細胞增多，未見原始細胞和前單核細胞增多。符合慢性粒單核細胞白血病1型（CMLM-1）的診斷。


該患者染色體核型正常，FISH檢測正常，JAK2單基因檢測為野生型。腹膜後淋巴結活檢顯示纖維化，為反應性。肝臟腫大活檢見識局灶性不規則纖維化，門靜脈區消失。


患者血液分子分型顯示：ASXL1 G642fs*在119個序列中佔70.6%，KIT D816V在593個序列中佔41.8%，TET2 Q866*在1442個序列中佔45.4%，TET2 Y1255*在302個序列中佔46.7%。


患者存在KIT D816突變，進一步進行骨髓及肝活檢顯示，肥大細胞類胰蛋白酶和C-Kit陽性，異常表達CD25，患者血清胰蛋白酶水平為500 ng/ml，無肥大細胞介導症狀。


患者接受了米哚妥林治療，獲得臨床緩解，包括腹水消失，脾腫大縮小以及胰蛋白酶減少＞50%。米哚妥林出現耐藥後接受Avapritinib (BLU-285)治療，再次獲得臨床緩解。


NGS檢測可能揭示意外的發現，進而指導診斷。本例患者存在與系統性肥大細胞增多症(SM)相關的KIT D816突變，證實了SM與相關血液病的診斷，進而指導選擇改善患者症狀的靶向治療。


總結


分子遺傳學檢測的正常結果對於MDS的陰性預測值較高，該檢測方法有助於診斷不明原因細胞減少患者的克隆性疾病，其陰性檢測結果也可以影響疾病評估。此外，NGS結果也可以幫助確診MDS患者選擇合適治療以及進一步的移植治療策略。越來越多的情況下，DNA測序也可能會成為包括表觀遺傳測序、RNA測序以及其他最終改善診斷、預後及治療監測在內的多層次評估的一部分。


參考來源：

1.MDS prognosis: Outlook and life expectancy.Medical News Today.com

2.Valent, Orazi A.et al.Proposed minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) and potential pre-MDS conditions.Oncotarget. 2017 Jul 5;8(43):73483-73500.

3. How I use molecular genetic tests to evaluate patients who have or may have myelodysplastic syndromes.Blood 2018 132:1657-1663.

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