真性紅細胞增多症診斷與治療中國專家共識(2016年版)

來源：中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中華血液學雜誌，2016，37（ 4 ）: 265-268

近十年來，真性紅細胞增多症（polycythemia vera，PV）的診治認識有了長足的進步。為給我國血液科醫師提供規範化的臨床實踐指導，由中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭，廣泛徵求國內專家意見，結合我國現況，反覆多次修改，從PV的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則等方面最終達成本共識。

一、診斷程序

1．病史採集：

必須仔細詢問患者年齡，有無血管栓塞病史，有無心血管高危因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸菸和充血性心力衰竭），有無疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，以及活動力、注意力、此前1年內體重下降情況，有無不能解釋的發熱或重度盜汗及其持續時間，家族有無類似患者，有無長期高原生活史等。建議在患者初診時及治療過程中評估療效時採用骨髓增殖性腫瘤總症狀評估量表（MPN-10）進行症狀負荷評估。

2．實驗室檢查：

以下實驗室檢查為疑診PV患者的必檢項目：①外周血細胞計數：②骨髓穿刺塗片和外周血塗片分類計數：③骨髓活檢切片病理細胞學分析和網狀纖維（嗜銀）染色：④血清紅細胞生成素（EPO）水平測定：⑤JAK2 V617F和JAK2第12外顯子基因突變檢測。有家族病史者建議篩查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突變：⑥肝臟、脾臟超聲或CT檢查。有條件單位可行骨髓細胞體外BFU-E（±EPO）和CFU-E（±EPO）培養確認是否有內源性紅系集落形成。

二、診斷標準

1．PV診斷標準：

建議採用WHO（2008）標準。

主要標準：①男性HGB>185 g/L，女性HGB>165 g/L，或其他紅細胞容積增高的證據[HGB或紅細胞比容（HCT）大於按年齡、性別和居住地海拔高度測定方法特異參考範圍百分度的第99位，或如果血紅蛋白比在無缺鐵情況下的基礎值肯定且持續增高至少20 g/L的前提下男性HGB>170 g/L，女性HGB>150 g/L]：②有JAK2 V617F突變或其他功能相似的突變（如JAK2第12外顯子突變）。

次要標準：①骨髓活檢：按患者年齡來說為高度增生，以紅系、粒系和巨核細胞增生為主：②血清EPO水平低於正常參考值水平：③骨髓細胞體外培養有內源性紅系集落形成。

符合2條主要標準和1條次要標準或第1條主要標準和2條次要標準則可診斷PV。

最近，在WHO（2008）診斷標準的基礎上提出的2014年修訂建議標準如下：主要標準：①男性HGB > 165 g/L、女性>160 g/L，或男性HCT>49%、女性>48%：②骨髓活檢示三系高度增生伴多形性巨核細胞：③有JAK2突變。次要標準：血清EPO水平低於正常參考值水平。PV診斷需符合3條主要標準或第1、2條主要標準和次要標準。

2．真性紅細胞增多症後骨髓纖維化（post-PV MF）診斷標準：

採用骨髓纖維化研究和治療國際工作組（IWG-MRT）標準。

主要標準（以下2條均需滿足）：①此前按WHO診斷標準確診為PV：②骨髓活檢示纖維組織分級為2/3級（按0~3級標準）或3/4級（按0~4級標準）。

次要標準（至少符合其中2條）：①貧血或不需持續靜脈放血（在未進行降細胞治療情況下）或降細胞治療來控制紅細胞增多：②外周血出現幼稚粒細胞、幼稚紅細胞：③進行性脾臟腫大（此前有脾臟腫大者超過左肋緣下5 cm或新出現可觸及的脾臟腫大）：④以下3項體質性症狀中至少出現1項：過去6個月內體重下降 > 10%，盜汗，不能解釋的發熱（> 37.5 ℃）。

三、預後判斷標準

PV患者確診後，為了更好地指導治療選擇，應對患者的預後分組作出判斷。採用Tefferi等提出的預後分組積分系統：依年齡（≥ 67歲為5分，57~66歲為2分）、WBC > 15 × 10⁹/L（1分）和靜脈血栓（1分）分為低危組（0分）、中危組（1或2分）和高危組（≥3分）。

四、治療

1．治療目標：

PV的治療目標是避免初發或復發的血栓形成、控制疾病相關症狀、預防post-PV MF和（或）急性白血病轉化。多血症期治療目標是控制HCT < 45%。

 

2．一線治療選擇

（1）對症處理：靜脈放血和骨髓抑制藥物對皮膚瘙癢常無效。由於熱水洗澡可使之加重，應告誡患者減少洗澡次數或避免用過熱的水洗澡。阿司匹林和塞庚定有一定療效，但抗組胺藥物無效。

（2）血栓預防：由於栓塞是PV患者的主要死亡原因，因此，確診患者均應進行血栓預防。首選口服低劑量阿司匹林（100 mg/d），不能耐受的患者可選用口服潘生丁。

（3）靜脈放血：一般來說，開始階段每2~4 d靜脈放血400~500 ml，HCT降至正常或稍高於正常值後延長放血間隔時間，維持紅細胞數正常（HCT<45%）。HCT>64%的患者初期放血間隔期應更短，體重低於50 kg的患者每次放血量應減少，合併心血管疾患的患者應採用少量多次放血的原則。靜脈放血可使頭痛等症狀得到改善，但不能降低血小板和白細胞數，對皮膚瘙癢和痛風等症狀亦無效。年齡<50歲且無栓塞病史患者可首選此種治療方法。紅細胞單採術可在短時間內快速降低HCT，在必要時可以採用此治療。反覆靜脈放血治療可出現鐵缺乏的相關症狀和體徵，但一般不進行補鐵治療。

（4）降細胞治療：高危患者應接受降細胞治療。對靜脈放血不能耐受或需頻繁放血、有症狀或進行性脾臟腫大、有嚴重的疾病相關症狀、PLT> 1500×10⁹/L以及進行性白細胞增高亦為降細胞治療指徵。

羥基脲或α幹擾素（IFN-α）為任何年齡PV患者降細胞治療的一線藥物。在年輕患者（<40歲）中，羥基脲應慎用。年長患者（>70歲）可考慮間斷口服白消安。

羥基脲起始劑量為30 mg·kg-1·d-1，口服，1周後改為5~20 mg·kg-1·d-1，需維持給藥並調整用藥劑量，聯合靜脈放血治療（必要時採用紅細胞單採術）可降低栓塞併發症。

IFN-α用藥量為（9~25）×10⁶ U/周（分3次皮下注射）。用藥6~12個月後，70%患者的HCT可獲控制，20%的患者可獲部分緩解，10%無效。此外，還可使血小板計數、皮膚瘙癢和脾臟腫大得到顯著改善。

3．二線治療選擇：

約25%的患者對羥基脲耐藥或不耐受（表1），20%~30%的患者對幹擾素不耐受，這些患者可採用二線治療。

‍‍表1  真性紅細胞增多症患者羥基脲治療耐藥或不耐受的判斷標準

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（1）32P：靜脈給予32P 2~4 mCi治療1次常可使疾病得到很好的控制，間隔6~8周後可依首劑療效再次給予。32P治療最大的不良反應是遠期發生治療相關性白血病或骨髓增生異常症候群（MDS）及腫瘤。32P治療後10年的白血病/MDS風險率為10%，腫瘤風險率為15%。20年時白血病或MDS發生風險率可增高至30%。

（2）白消安：2~4 mg/d，口服，幾周後常可同時使血小板和白細胞計數下降至正常，停藥後血細胞計數維持正常幾個月至幾年不等。一個大系列研究顯示白消安治療患者的中位首次緩解期為4年。白消安可致嚴重骨髓抑制，用量不宜超過4 mg/d。

（3）蘆可替尼：在一項國際、隨機、開放標籤、多中心Ⅲ期臨床試驗[16]中，依賴靜脈放血治療伴有脾臟腫大的PV患者隨機接受蘆可替尼（110例，起始劑量20 mg/d）或標準治療（112例，醫師根據情況選用羥基脲、幹擾素、阿拉格雷、來那度胺、沙利度胺或不予任何治療），32周時蘆可替尼和標準治療組患者的HCT控制率（HCT<45%）分別為60%和20%，脾臟容積減少35%的比例分別為38%和1%，完全血液學緩解率分別為24%和9%，症狀下降50%的患者比例分別為49%和5%。據此結果，2014年12月蘆可替尼被FDA批准用於治療羥基脲療效不佳或不耐受的PV患者。推薦起始劑量為20 mg/d，在開始治療的前4周不進行劑量調整，每次劑量調整間隔不應少於2周，最大劑量不超過50 mg/d。

蘆可替尼最常見的血液學不良反應為3/4級的貧血、血小板減少以及中性粒細胞減少，但極少導致治療中斷。治療過程中外周血PLT < 50 × 10⁹/L或中性粒細胞絕對值 < 0.5 × 10⁹/L、HGB < 80 g/L應停藥。停藥應在7~10 d內逐漸減停，應避免突然停藥，停藥過程中推薦加用潑尼松（20~30 mg/d）。

4．post-PV MF和白血病變患者的治療：

post-PV MF的治療按原發性骨髓纖維化治療原則，具體參考"原發性骨髓纖維化診斷和治療中國專家共識（2015版）" 。白血病變患者參照相應指南處理。

五、療效判斷標準

根據歐洲白血病網和骨髓增殖性腫瘤研究和治療國際工作組2013年修訂的PV療效評價標準（表2），主要包括臨床血液學及骨髓組織學評價兩方面。分子生物學療效對於評價完全緩解（CR）或部分緩解（PR）不是必需的。完全分子生物學緩解（CRm）定義為：原先存在的異常完全消失。部分分子生物學緩解僅用於基線的等位基因突變負荷 ≥ 20%且等位基因突變負荷下降 ≥ 50%的患者。

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表2  真性紅細胞增多症的療效標準

共識源自>>中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組，真性紅細胞增多症診斷與治療中國專家共識（2016年版），中華血液學雜誌, 2016,37(04): 265-268.

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