血友病診斷與治療中國專家共識(2017年版)

註：本文經《中華醫學雜誌》社有限責任公司授權，僅限於非商業應用。

一、定義

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，後者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相應的凝血因子基因突變引起。

二、流行病學

血友病的發病率沒有種族或地區差異。在男性人群中，血友病A的發病率約為1/5000，血友病B的發病率約為1/25 000。所有血友病患者中，血友病A佔80%~85%，血友病B佔15%~20%。女性血友病患者極其罕見。由於經濟等各方面的原因，血友病的患病率在不同國家甚至同一國家的不同時期都存在很大的差異。我國1986至1989年期間在全國24個省的37個地區進行的調查結果顯示，我國血友病的患病率為2.73/100000人口。

三、臨床表現與分型

血友病A和血友病B的臨床表現相同，主要表現為關節、肌肉和深部組織出血，也可有胃腸道、泌尿道、中樞神經系統出血以及拔牙後出血不止等。若反覆出血，不及時治療可導致關節畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。外傷或手術後延遲性出血是本病的特點。根據患者凝血因子活性水平可將血友病分為輕型、中間型和重型（表1）。輕型患者一般很少出血，只有在損傷或手術後才發生；重型患者自幼可有自發性出血（可發生於身體的任何部位）；中間型患者出血的嚴重程度介於輕型和重型之間。

表1  血友病A和血友病B的臨床分型

四、實驗室檢查

1．血小板計數正常、凝血酶原時間（PT）正常、凝血酶時間（TT）正常、出血時間正常；血塊回縮試驗正常，纖維蛋白原定量正常。

2．重型血友病患者激活的部分凝血活酶時間（APTT）延長，輕型血友病患者APTT僅輕度延長或正常。

3．確診試驗：確診血友病有賴於FⅧ活性（FⅧ∶C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）的測定。血友病A患者FⅧ∶C減低或缺乏，VWF∶Ag正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag明顯降低。血友病B患者FⅨ∶C減低或缺乏。

4．抑制物檢測：若患者治療效果不如既往，應檢測凝血因子抑制物。對於兒童患者，建議在首次接受凝血因子產品後的前20個暴露日每5個暴露日檢測1次，在21~50個暴露日內每10個暴露日檢測1次，此後每年至少檢測2次，直至150個暴露日。此外，患者接受手術前必須檢測抑制物。

（1）抑制物篩選：採用APTT糾正試驗，即正常血漿和患者血漿按1∶1混合後，於即刻和37 ℃孵育2 h後分別再測定APTT，並與正常人和患者本身的APTT進行比較，若不能糾正應考慮可能存在抑制物。

（2）抑制物滴度（以FⅧ為例）：確診抑制物必須測定抑制物滴度。將不同稀釋度患者血漿與正常血漿等量混合，孵育2 h，測定殘餘FⅧ∶C。能使正常血漿FⅧ∶C減少50%時，則定義為FⅧ抑制物的含量為1個Bethesda單位（BU），此時患者血漿稀釋度的倒數即為抑制物滴度，以"BU/ml血漿"表示。如果在1~4周內連續2次用Bethesda法或者Nijmegen法檢測發現患者抑制物滴度≥0.6 BU/ml，則判定為陽性。若抑制物滴度>5 BU/ml，則為高滴度抑制物；若抑制物滴度≤5 BU/ml，則為低滴度抑制物。

5．基因檢測：建議對患者進行基因檢測，以便確定致病基因，為同一家族中的攜帶者檢測和產前診斷提供依據。此外，可以通過基因突變判定患者產生抑制物的風險。

五、鑑別診斷要點

本病主要需要與以下疾病鑑別：①血管性血友病（VWD）：VWD患者常見的臨床症狀為皮膚和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月經過多等。不同類型VWD患者出血的嚴重程度差異很大。由於VWD患者的出血病史和臨床症狀無特異性，因此確診VWD必須依賴於實驗室檢查，主要通過VWF∶Ag、瑞斯託黴素輔因子活性、FⅧ∶C和VWF多聚體分析等檢查來確診。②獲得性血友病：抗FⅧ抗體屬自身免疫抗體，多成年發病，很少關節畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發病，多繼發於惡性腫瘤、自身免疫性疾病、圍產期女性等，但半數患者無明顯誘因。如果抑制物篩選試驗陽性，應進一步檢測抑制物滴度。③遺傳性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症：本病系常染色體隱性遺傳性疾病，男女均可發病，自發性出血少見。實驗室檢查可見APTT延長、FⅪ∶C降低。④其他凝血因子缺乏症：血友病B患者應注意與維生素K依賴凝血因子缺乏症（遺傳性或獲得性）鑑別。除出血表現不一致外，相應凝血因子檢測可以明確診斷。

六、治療原則和方案

血友病患者應該在血友病診療中心接受綜合關懷團隊的診療與隨訪。如果發生急性出血，為避免延誤治療，可以在綜合關懷團隊的指導下在附近的醫療機構接受治療或者在家庭進行自我注射。家庭治療可讓患者立即注射凝血因子，實現最理想的早期治療，其結果是減少疼痛、功能障礙以及遠期殘疾，並顯著減少因併發症導致的住院。家庭治療必須由綜合關懷團隊密切監管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓後才能開始進行。

血友病患者應避免肌肉注射和外傷。禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮痛藥以及所有可能影響血小板聚集的藥物。若有出血應及時給予足量的替代治療。患者應儘量避免各種手術，如必須手術時應進行充分的替代治療。

1．替代治療的藥物選擇

血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ製劑或者病毒滅活的血源性FⅧ製劑，僅在無上述條件時可選用冷沉澱或新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg的FⅧ可使體內FⅧ∶C提高2 IU/dl，FⅧ在體內的半衰期為8~12 h，要使體內FⅧ保持在一定水平需每8~12 h輸注1次（具體替代治療方案見表2、表3）。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ製劑或者病毒滅活的血源性凝血酶原複合物，在無上述條件時可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅨ可使體內FⅨ∶C提高1 IU/dl，FⅨ在體內的半衰期約24 h，要使體內FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次（具體替代治療方案見表2、表3）。

表2  獲取凝血因子不受限時的替代治療方案

表3  獲取凝血因子受限時的替代治療方案

2．如何實施替代治療

根據替代治療的頻次可以分為按需治療和預防治療（規律性替代治療）。預防治療是血友病規範治療的重要組成部分，是以維持正常關節和肌肉功能為目標的治療。預防治療可以分為三種：①初級預防治療：規律性持續替代治療，開始於第2次關節出血前及年齡小於3歲且無明確的關節病變證據（查體/影像學檢查）；②次級預防治療：規律性持續替代治療，開始於發生2次或多次關節出血後，但查體/影像學檢查沒有發現關節病變；③三級預防治療：查體和影像學檢查證實存在關節病變後才開始規律性持續替代治療。

至於何時開始預防治療，建議在發生第一次關節出血或者嚴重的肌肉出血後立即開始。如果發生顱內出血，也應該立即開始預防治療。

過去由於醫療保險和藥品供應等原因，我國血友病患者沒有條件實施預防治療，導致70%左右的患者在成年後都有關節殘疾。近年來隨著醫療保險和藥品供應等條件的改善，我國已經具備在血友病患者中開展預防治療的各種條件。建議積極開展預防治療，以便降低我國血友病患者的致殘率，提高生活質量。

關於預防治療方案，國際上沒有統一的標準。最低劑量為英國學者1976年報導的在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次。目前國際上應用的兩種預防治療方案有長期統計數據支持：①Malmö方案（大劑量方案）：每劑25~40 IU/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B每周2次。②Utrecht方案（中劑量方案）：每劑15~30 IU/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B每周2次。Fischer等對這兩種方案的治療費用、藥品消耗與效果等進行了比較，結果顯示：中劑量預防治療組每年消耗的凝血因子產品更少（2 100 IU/kg對4 000 IU/kg，P<0.01）；臨床結局方面，中劑量組稍差於大劑量組，包括5年出血次數和關節評分；社會參與度和生活質量方面，兩組結果相似；大劑量組每年的治療費用比中等劑量組高66%（P<0.01）。考慮到我國的實際情況，前幾年試行了以下低劑量方案：血友病A：FⅧ製劑10 IU/kg體重，每周2次；血友病B：FⅨ製劑20 IU/kg體重，每周1次。臨床實踐表明，與按需治療相比，低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血但並不能減少關節病變的發生。隨著我國經濟和醫療條件的改善，建議儘量根據患者出血的頻次和關節評估結果逐步提高預防治療的劑量與頻次。

最佳預防治療方案還有待確定，我們應根據年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動力學特點以及凝血因子製劑供應情況來儘可能制定個體化方案。針對較年幼兒童的一種策略是先開始進行每周1次的預防治療，再根據出血和靜脈通路情況逐步增加頻次/劑量。成年患者是否堅持預防治療尚無共識，無論是國外還是國內的經驗都已經證明即使是短期的三級預防治療仍然可以減少出血次數並改善患者生活質量。對於反覆出血（尤其是靶關節出血）的患者，建議進行4~8周的短期預防治療來阻斷出血關節損傷這種惡性循環。這種治療可以結合強化物理治療或放射性滑膜切除術。

3．併發症的處理

（1）抑制物的處理：

抑制物的累計發生率在重型血友病A患者為20%~30%，輕型和中間型血友病A患者為5%~10%，血友病B患者低於5%。抑制物發生的危險因素包括遺傳和非遺傳兩大類。遺傳因素主要有基因突變、種族和家族史等；非遺傳因素包括外傷史、暴露日、輸注劑量、藥物品種及治療策略等。遺傳性因素是抑制物產生的前提和基礎，非遺傳因素是抑制物產生的觸發因素，二者共同參與了抑制物的發生、發展，也決定了抑制物的嚴重程度和持續時間。

急性出血的治療：對於血友病A患者，低滴度者可以加大劑量使用FⅧ製劑以中和抗體，高滴度者使用基因重組的活化FⅦ製劑或凝血酶原複合物；對於血友病B患者，低滴度者可以加大劑量使用FⅨ製劑，高滴度者使用基因重組的活化FⅦ製劑控制出血。

免疫耐受誘導治療（ITI）：ITI是指讓抑制物陽性患者長期規律性頻繁接受凝血因子產品，從而達到外周免疫耐受。總體而言，血友病A抑制物陽性患者ITI成功率約為70%，血友病B抑制物陽性患者ITI成功率僅為30%且有過敏反應及不可逆性腎損傷風險，因此血友病B抑制物患者在實施ITI時應慎重。

最佳的ITI治療方案有待確定。國際ITI登記組的隨機對照臨床研究表明，大劑量（200 IU·kg^-1·d^-1）組ITI成功率與低劑量組（50 IU/kg，每周3次）相似，但是獲得成功的時間明顯縮短（大劑量組達到抑制物滴度陰性的時間為4.6個月，低劑量組為9.2個月）。當然，如何選擇必須因人而異。目前經典的ITI治療方案主要有三種：①Bonn方案：該方案是大劑量ITI方案，通常給予FⅧ劑量為100 IU/kg，每天2次，對於高危出血患者同時給予活化凝血酶原複合物（aPCC）50 IU/kg，每天2次；該方案一直使用到抗體滴度低於1 BU/ml。②Van Creveld（荷蘭）方案：該方案基於低劑量FⅧ輸注25 IU/kg，隔日1次輸注，隨之劑量每次減少30%，最終減至10~15 IU/kg，每周3次。③Malmö方案：該方案基於FⅧ輸注聯合免疫抑制治療，在初始抗體高滴度的患者，採用該方案時建議使用免疫吸附方法使抗體滴度低於10 BU/ml後開始ITI治療。治療時給予口服潑尼松[（50~150）mg/d×2 d]+環磷醯胺[（12~15）mg·kg-1·d^-1×2 d，以後（2~3）mg·kg^-1·d^-1，共治療8~10 d]，也可加用靜脈丙種球蛋白0.4 g·kg-1·d^-1×5 d；給予大劑量輸注FⅧ，維持體內FⅧ∶C（40~100）IU/dl 2~3周，然後每周預防性輸注FⅧ 2~3次。對於因各種條件限制不能進行ITI的患者，目前一般不主張單用免疫抑制劑。有學者探索使用利妥昔單抗以降低抑制物滴度。

有以下幾種情況者ITI療效較好：①抑制物既往峰值<200 BU/ml；②ITI前的抑制物滴度<10 BU/ml；③年齡<8歲；④開始ITI前抑制物滴度降至<10 BU/ml的時間<2年，反之療效不佳。對於抑制物滴度在5~10 BU/ml的患者應立即開始ITI；對於抑制物滴度>10 BU/ml的患者，一般情況下應該等FⅧ抑制物滴度降至10 BU/ml以下後開始ITI。如果等待1~2年後FⅧ抑制物滴度仍然沒有降至10 BU/ml以下（等待期間不應再給患者使用FⅧ製劑），或者患者有危及生命的出血時，也要開始ITI。

ITI療效評估：①完全耐受：抑制物持續陰性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h。②部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，FⅧ回收率<66%/半衰期<6 h，但是使用FⅧ治療可以阻止出血。③無效：不能達到完全或者部分耐受。一般來說，在3~6個月內抑制物滴度下降不足20%、經過3~5年ITI後抑制物滴度仍>5 BU/ml是提示ITI無效的指標。

（2）血友病性關節病的處理：

血友病性關節病是指由於反覆關節出血導致關節功能受損或關節畸形。考慮到現實情況，除非患者及其家庭經濟能夠承受，不宜積極推廣關節置換等矯形手術。如果要進行手術，必須要由有經驗的血液科專科醫生、骨科專科醫生、出凝血實驗室技術人員以及康復科醫師等組成綜合關懷團隊，以保障患者圍手術期的各項指標評估、手術方案的確定與順利實施以及術後的康復等。慢性關節滑膜炎伴反覆關節出血的患者可以採用放射性核素滑膜切除，但必須在有條件的醫院由有經驗的醫生進行操作。

（3）血友病性假腫瘤的處理：

血友病性假腫瘤是發生在血友病患者中一種少見但致命的併發症，其本質是發生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是血友病患者發生出血後凝血因子替代治療不充分而長期慢性出血的結果。目前認為血友病假腫瘤包含兩種不同的病理類型：第一種發生在周圍長骨，尤其是生長發育中的兒童長骨，主要是在骨內形成並擴展，可以突破骨皮質擴展；第二種是發生於骨盆周圍區域，通常是由軟組織血腫逐漸發展而來，可以變得巨大，侵蝕破壞臨近的骨骼及臟器。通過必要的影像學檢查，容易了解假腫瘤的範圍及與周圍組織的解剖位置，從而制定治療方案。

假腫瘤治療的目標應該是徹底清除假腫瘤，儘可能重建正常解剖結構。清除假腫瘤最理想的方法是完整的切除，通常從囊壁的周圍開始，但是某些重要的器官（如輸尿管等）往往會包含在假腫瘤之內，因此很容易造成損傷。為了減少重要臟器的損傷，可以將臨近重要器官的囊壁保留。在進行任何侵入性檢查或者手術時，應該由血液科醫師進行評估，需要檢測凝血因子抗體及回收率。圍手術期及術後需要綜合關懷團隊合作，以防止併發症的發生和假腫瘤復發。

（4）血液傳播性感染：

目前常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒等。這些病毒感染後，除了可能導致免疫缺陷和肝硬化外，還可導致腫瘤的發生率增加。一旦罹患有關感染，建議患者在血友病綜合關懷團隊的指導下進行相應抗病毒治療。

4．其他藥物治療

（1）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：

每次劑量一般為0.3 μg/kg，用50 ml生理鹽水稀釋後靜脈滴注，20~30 min滴完，每12 h 1次，連續1~3 d為1個療程。DDAVP多次使用後療效差，效果不佳時應及時補充FⅧ製劑。此藥主要用於輕型血友病A，少數中間型血友病A患者可能也有效。用藥期間應監測FⅧ∶C。不良反應包括暫時性面色潮紅、水瀦留等。由於水瀦留等，此藥在幼兒慎用，2歲以下兒童禁用。

（2）抗纖溶藥物：

常用藥物有氨甲環酸、6-氨基己酸、止血芳酸等。泌尿系統出血時禁用。避免與凝血酶原複合物同時使用。

5．物理治療和康復訓練

可以促進肌肉、關節積血吸收，消炎消腫，維持正常肌纖維長度，維持和增強肌肉力量，維持和改善關節活動範圍。在非出血期積極、適當的運動對維持身體肌肉的強壯並保持身體的平衡以預防出血至關重要。物理治療和康復訓練應該在有經驗的理療師指導下進行。

七、血友病關節功能評估

定期給血友病患者進行關節功能評估可以為制定或調整預防治療方案以及處理關節病變提供依據。血友病性關節病的影像學評估是監測血友病預防治療、關節病進展和防止嚴重關節併發症的主要手段。檢查方法包括X線、CT、磁共振成像（MRI）和超聲。其中，超聲檢查經濟、簡便和實時，能夠探測血友病性關節病的關節積液、滑膜增生和關節淺表部位軟骨破壞，Doppler超聲能夠顯示急性期滑膜血流信號增加，適合篩查和疾病進展監測。超聲檢查的缺點：依賴於操作者的個人技術，未經過標準化培訓的操作者間一致性差，不能全面觀察骨和軟骨的病變。建議普及血友病性關節病的超聲檢查並制定超聲檢查操作規範。MRI是目前公認的診斷血友病性關節病的最敏感方法，具有多參數、多序列、多方位成像和軟組織解析度高的特點，不僅能顯示關節積液不同時期的出血改變、滑膜增生和含鐵血黃素沉積，而且能夠早期顯示軟骨異常。MRI的缺點包括：費用高、設備不普及、檢查時間長、疾病本身的因素如含鐵血黃素大量沉積時MRI圖像會產生磁敏感偽影、年幼兒檢查需要鎮靜劑等。

近年來開發的各種評估量表為關節功能評估和生活質量提供了可以量化的工具，建議採用經過驗證的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等進行評估。

來源：中華血液學雜誌,2017,38(05):364-370.

制定者：中華醫學會血液學分會血栓與止血學組  中國血友病協作組

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