世界首例!用卵母細胞1/50大小的極體進行基因檢測,國婦嬰的這一...

文匯網報導 近日，一個6斤的健康寶寶在中國福利會國際和平婦幼保健院（國婦嬰）出生了。這個寶寶來之不易，她的母親因攜帶變異的「矮身材同源結構域包含基因」(SHOX基因)患上馬德隆畸形，其生育的嬰兒將有一半患病的可能性。中國科學院院士、國婦嬰院長黃荷鳳及其團隊敢於科學創新，不僅通過14人的家系分析準確診斷這位母親的致病原因，更是開創性地確定了一種基於極體基因檢測的胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）技術方案，成功阻斷了這個家族的馬德隆畸形致病基因遺傳。

這個健康寶寶的問世，再次證明了第三代試管嬰兒，即植入前遺傳學診斷技術（Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD）在阻斷致病基因傳遞和疾病幹預上的不斷進步和廣闊應用前景。

爺爺Y染色體上攜帶的致病基因竟遺傳給了孫女？

2016年，26歲的邱女士（化名）從外地帶著希望來到上海，前往國際和平婦幼保健院生殖中心就診。邱女士和丈夫結婚2年，從來沒有懷孕過。經檢查不孕原因主要是輸卵管因素，這本是最常見的試管嬰兒助孕原因，又為何要不辭辛苦專程來到國際和平婦幼保健院就診呢？原來，邱女士還患有一種家族遺傳病「馬德隆畸形」，這是一種少見的腕關節遺傳性畸形，表現為前臂中部非比例性短小，腕關節畸形。從出生至今的20餘年間，邱女士的雙側前臂均無法正常平展，也無法進行複雜的手臂動作，這給她的生活帶來了諸多不便。在她心中，一顆通過PGD技術阻斷家族疾病願望的種子開始發芽，因此慕名來到了以PGD技術阻斷遺傳性出生缺陷見長的國際和平婦幼保健院生殖中心。

黃荷鳳親自為邱女士接生

在完成了邱女士全家14人的家系分析後，黃荷鳳院士團隊確定了邱女士患有的是由SHOX基因雜合致病性變異引起的Leri-Weill軟骨發育不良（Leri-Weill dyschondrosteosis，LWD）。Leri-Weill軟骨發育不良是一種遺傳性骨骼發育不良疾病，表現為身材矮小、四肢中部非比例性短小和馬德隆腕關節畸形。

「這家的致病基因源頭是在爺爺的Y染色體上，卻遺傳給了孫女邱女士，說明發生過複雜的同源染色體交換，Y染色體上部分攜帶致病基因的片段交換到了X染色體上，導致邱女士患病。」黃荷鳳解釋說，馬德隆畸形以（假）常染色體顯性方式遺傳，LWD患者每次生育均有50%的可能傳遞致病變異。因SHOX基因位於男性重組熱點區，也就是染色體的交換頻率高的區域，這樣一來，患者生育後代不論男女均有患病風險。

這是世界首例基於極體基因檢測的PGD技術阻斷馬德隆畸形案例

雖然確定了邱女士的致病基因，黃荷鳳團隊卻發現，想要標記並阻斷該致病基因卻沒有想像中那樣簡單。由於邱女士攜帶的SHOX基因位於重組熱點區，現有技術平臺中通過基因上下遊SNP位點進行連鎖分析的方式對她而言「失效了」。如果僅在活檢的卵裂球或者囊胚滋養細胞中進行SHOX基因突變位點的檢測，由於等位基因脫扣問題（簡稱ADO，是單細胞PCR存在的特有景象，指兩個等位基因中的一個優勢擴增,另一個完全擴增失敗的現象），也無法保證實驗結果的準確性。

圖為第一極體活檢（上）和第二極體活檢（下）。

為了攻克這一難關，黃荷鳳院士核心團隊多次進行學術探討，提出了多種實驗方案。為保證萬無一失，最終，生殖遺傳科主任徐晨明和主管技師陳松長確定了一種「序貫分析」的檢測方案——從生殖細胞生成到受精卵發育的整個過程中，會分別產生兩個「極體」，團隊針對兩個「極體」進行基因檢測，再針對培養好的囊胚進行檢測，高達三次不同時間的序貫分析以最大限度的保證檢測的準確性。黃荷鳳解釋說，「極體是卵母細胞減數分裂的產物，根據極體的檢測結果可以間接推測卵子的遺傳信息。由於極體的大小只有卵母細胞的1/30至1/50，這給胚胎的活檢取材和檢測都提出了更高的要求。根據兩次極體測試結果，結合囊胚期檢測結果的覆核，反覆推導基因是否存在變異。這個檢測策略可以排除因染色體重組和ADO的疊加影響導致的診斷錯誤，保證每一個胚胎獲得精準的檢測結果，這是針對這個特殊病例的創新做法。」

卵裂球活檢

去年，邱女士經過了輔助生殖治療獲得了三枚優質胚胎，並通過這種創新的篩查方式獲得2枚健康胚胎。經過與家屬充分談話及溝通，黃荷鳳院士團隊選擇了質量最好的胚胎植入邱女士子宮。今年9月5日，邱女士在國婦嬰足月順產分娩了一個健康的女嬰，新生兒評分為10分，通過基因檢測發現，這個嬰兒的基因也完全正常。當得知這個結果，邱女士流下了欣喜的眼淚。「PGD技術是不斷進步的，我們有理由相信，在未來PGD技術將阻斷更多遺傳疾病在家族中的傳遞，讓更多的健康寶寶降臨人間。」黃荷鳳親自為邱女士接生，並滿懷希望地說。