動物克隆莊園:從多莉羊到克隆猴

2021-01-16 知識分子

► 中科院神經所率先克隆出兩隻猴：「中中」（左）和「華華」（右），相關研究發表在1月25日的Cell雜誌上。


撰文 | 付國斌

責編 | 葉水送


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克隆是指創造出一個與原來生物體擁有一模一樣遺傳信息的生物體，它原本是指基因的複製，而現在用處廣泛，早已超出這個含義。即便在生物學內也不盡相同，克隆在分子生物學上主要是指DNA的複製，在細胞學上指培養一群同基因組的細胞，在動物學上指獲得同基因組的生物個體。本文主要討論動物的克隆。


雖然高等動物普遍採用有性生殖，但克隆是否在高等生物中自然存在呢？答案是肯定的，例如同卵雙胞胎，源自於同一個受精卵的分裂，具有同樣的基因組，這也是人工克隆動物的一個思路，將早期胚胎分為多個小的胚胎，然後再分別發育成多個個體。這種方式建立在早期胚胎細胞的可塑性（Plasticity）上，此時細胞的命運依然可逆並具有全能性，而後期細胞，特別是已成熟的細胞並不具有這種特性。採用這種方式不僅在技術上困難，更為重要的是因為必須用早期胚胎，極大地限制了克隆的使用範圍。


很多特性必須要等到個體成熟後才能獲知，而如果此時再想克隆個體就需要換種思路：採用體細胞核移植（Somatic cell nuclear transfer, SCNT）技術。由於動物個體的很多特徵由基因控制，因此只要將基因組所在的細胞核移植到去核的卵母細胞或早期胚胎細胞中，再進一步發育，即可獲得和被移植個體同特徵的個體。狹義上的動物克隆就是指使用體細胞核移植技術的克隆，目前大多數動物克隆都是採用這種方式。

 

► 細胞核移植克隆技術。圖片來源：en.wikipedia.org



得益於20世紀上半葉發育學等學科的發展，1952年，美國科學家羅伯特·布裡格斯（Robert Briggs）和託馬斯·金（Thomas King）將青蛙受精卵的細胞核移植到卵細胞中並發育出胚胎。這是人類第一次用細胞核移植技術成功發育出胚胎，這次實驗成功地進行了104次核移植，培育出35個胚胎，其中27個成長為蝌蚪。這種發育成功率在普通人看來可能很低，但在克隆界算是很高了，簡直是高出了天際。


當然這與實驗採用的動物及細胞有關。首先，青蛙體外排卵，卵細胞體積大，非常便於實驗操作。其次，細胞核來源於受精卵，本身具有發育成胚胎並長成個體的能力。最後便是青蛙受精卵在水中能成長發育，要求比較低。雖然實驗看起來採取了特殊的模式，但依然意義非凡，因為即便今日人類依然不清楚細胞核的取出和移植對細胞有怎樣的影響，但這次實驗成功了，從結果上肯定了技術的可行性，為動物克隆開創了一片天地。


雖然青蛙克隆實驗成功了，但人們的好奇心並不會因此而減弱，相反會變得更強，其中最重要的兩個疑問是：成熟的體細胞核能否移植並發育，其他動物能否被克隆。


1958年，第一個問題便有了答案。英國牛津大學的科學家約翰·戈登（John Gurdon）成功地將蝌蚪腸上皮細胞的細胞核移植到青蛙卵細胞裡，並發育出胚胎。在肯定了第一個問題後，第二個問題的答案也沒有讓人們等太久。1963年，我國科學家童第周在世界上第一次成功克隆了亞洲鯉魚，這次克隆是將一條雄性鯉魚的細胞核移植到雌性鯉魚的卵母細胞中。此外，1973年童第周還將亞洲鯉魚的基因移植到歐洲鯽魚中，第一次實現了種間克隆。


高等動物羊、鼠和牛的克隆，分別發生在1984年、1986年和1994年，但由於它們都使用胚胎分裂技術，而非用成熟的體細胞，影響力較小，沒有受到很大關注。但很快地克隆技術便得到了前所未有的關注，讓這個專業詞彙從生物學走進了普通公眾，甚至走進了科幻電影裡。這就是1996年英國科學家基思·坎貝爾（Keith Campbell）和伊恩·威爾穆特（Ian Wilmut）用成熟體細胞成功克隆了一隻羊，它的名字叫「多莉」。


► 克隆的主要哺乳動物，圖片來自nature


多莉一出生便名揚世界，它應該是迄今為止世界上最有名的動物，足以比擬任何當紅明星，即便死後知名度依然不減。在經歷277次核移植，產生29個胚胎，放入13個代孕母羊後，最後有且只有多莉幸運地出生了。這次艱辛而又享譽世界的實驗，從這組數據上可以看出，比起克隆界的前輩們在概率上，實在小得太多了，只出生了一隻，這還是建立在科研人員數百次的辛勤工作上，這也許是上帝的眷顧。


多莉有三個母親，分別是為它提供細胞質、細胞核和子宮。多莉只活了6年多，於2003年去世，共有三次生育，產生6個後代。


科研成果能夠在第一時間引起大眾關注的並不多，引起大眾關注並且有真正重大突破的可能還要再少一個數量級，而多莉絕對算是其中最亮眼的科學事件之一，它不僅第一時間進入了各大新聞版面，還給克隆界注入了迄今為止最為強勁的強心劑。多莉的誕生證明了克隆高等動物的可行性，並且可以正常生活和生育。至此之後，多種高等動物如雨後春筍般的被克隆成功。

► 利用胚胎分裂方法克隆的第一隻靈長類動物


目前，已被克隆的高等物種有20多種，其中克隆牛和鼠誕生於1997年，和人類相近的獼猴在1999年，被科學家利用胚胎分離的方式克隆成功，克隆豬出現於2000年，克隆兔、騾子、鹿和馬則在2003年成功，克隆狗、果蠅在2005年誕生，2009年，克隆駱駝在杜拜誕生。


近幾年來，隨著科學的發展，克隆的應用更加廣泛並開始走向商業。2009年，一種已滅絕的庇裡牛斯山羊（Pyrenean ibex）被克隆成功，這是人類第一次將已滅絕的物種克隆出來，雖然它僅活了7分鐘，但為滅絕動物的再生打開了一扇亮窗。


2014年，深圳華大基因報導稱，每年生產500隻克隆豬，成功率在70-80%，但遭到了來自科學以及公眾方面的強大壓力。


2015年，一家中國公司計劃每年生產10萬隻克隆牛，用於滿足市場對高品質牛的需求，同樣地，該計劃遭到了眾人的猛烈批評，認為不具可操作性。


結合目前熱門的基因編輯技術，2017年，一隻基因編輯狗在另一家中國公司誕生。



自從克隆羊多莉誕生之後，最近二十年克隆技術的發展越來越快，多種動物相繼被克隆成功，此時大眾關心的另一個核心問題就是：複製人距離我們到底還有多遠。


克隆技術說起來並不複雜，將細胞核轉入到卵母或胚胎細胞質中，然後即可像受精卵一樣發育。然而即便已探索了一個多世紀，這其中的基本問題依然很多，例如去核過程對細胞有什麼影響、被移植的細胞核在進入胚胎細胞質之後發生了什麼、克隆的成功率和這些操作有沒有關係、如何讓受精卵在體外更好地發育等。這些問題的解決，還需要廣大科研人員的努力，而且目前看起來並不會輕鬆。


很多動物都已被克隆成功，人類同它們並沒有本質區別，可能只是技術上更難一些。距離複製人，也許只有一個玻璃窗的距離，但社會輿論、倫理道德以及法律禁止任何人向前踏出這一步。


參考文獻

1. Keefer, Carol L. 「Artificial Cloning of Domestic Animals.」 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 112, no. 29, 2015, pp. 8874–8878.

2. AnimalResearch.Info http://www.animalresearch.info/en/medical-advances/timeline/cloning-dolly-the-sheep/

3. https://en.wikipedia.org/wiki/Cloning

4. https://en.wikipedia.org/wiki/Dolly_(sheep)

5. 王承志. 人類克隆自己：還有什麼困難？知識分子，2017-03-03.

 製版編輯：常春藤｜




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