肝硬化門靜脈高壓無創時代:我們如何把握

　　文章來源：中華肝臟病雜誌,2018, 26(4): 241-244

　　作者：祁小龍

　　摘要

　　肝硬化門靜脈高壓的無創時代正在來臨，我們應當把握機遇：首先，學習跟進國際指南推薦的及新興的無創技術，批判性地利用我國病例資源優勢進行臨床驗證；其次，重視技術研發過程中一級學科的交叉理論創新，按照國際診斷試驗標準進行規範設計並臨床註冊；最後，用發展的眼光看待肝硬化門靜脈高壓無創技術趨勢，實現從疾病診斷和風險分層到療效監測和預後預測的轉變。

　　門靜脈高壓是指一組由門靜脈系統壓力持久升高引起的臨床症候群，常見於慢性肝病發展進入肝硬化階段，其高發病率和較差的臨床結局造成了全球範圍內嚴重的公共衛生問題[1]。然而，門靜脈高壓在我國臨床實踐中常因出現嚴重併發症（如食管胃靜脈曲張、腹水和肝性腦病等）才得以確診，其無創診斷和動態監測是臨床工作的迫切需求[1-2]。目前，肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是國際推薦的門靜脈高壓診斷金標準，但是該檢測為有創性且相對昂貴，在我國乃至歐美發達國家的臨床應用中均受到很大限制[3-5]。建立一種肝硬化門靜脈高壓的無創、精準且易推行的診斷和監測技術，始終是該領域的前沿熱點[6]。

　　我們分析了Science Citation Index Expanded資料庫自1917年至2017年100年間全球發表的門靜脈高壓診斷與監測文獻8 576篇，按照引用次數降序排列並選擇前100篇進行計量分析。結果顯示，西班牙、美國、義大利、法國和英國在該領域成果顯著且合作密切，而我國在該領域尚缺乏高被引原創研究且亟待加強國際學術合作（圖1）。肝硬化門靜脈高壓的無創時代正在來臨，我們應當如何把握？現圍繞門靜脈高壓的無創技術，從「如何吸納引進」「如何研發推廣」「如何發展布局」3個方面進行闡述。

　　圖 1門靜脈高壓診斷與監測的文獻計量分析

　　一、無創技術的吸納引進：不可不學也不可全學

　　1. 國際最新指南推薦的無創技術：常規的實驗室檢查（如血小板計數降低）和影像學手段[如超聲、X線計算機斷層攝影術（CT）和磁共振成像觀察門靜脈擴張或側支循環、門靜脈流速減慢甚至逆流]對臨床顯著性門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）有一定診斷價值，但敏感性較差且與HVPG缺乏良好的相關性[3]。因此，美國肝病學會、Baveno IV和英國消化病學會在最新版指南中推薦FibroScan檢測[3-5]（空腹狀態下非同日至少2次測定）肝臟彈性（liver stiffness, LS）> 20～25 kPa作為門靜脈高壓無創評估的重要手段，特別強調了巴塞隆納肝臟血流動力學實驗室Bosch團隊提出的LS結合血小板計數和脾長徑構建的LSPS模型對CSPH的良好診斷價值[3-4]。當LS 150 000/mm3時，存在高危靜脈曲張的可能性低於5%，患者無需接受胃鏡篩查[3-4]。此外，點剪切波彈性成像、實時二維剪切波彈性成像和磁共振彈性成像可以通過聯合判讀LS和脾臟彈性進行CSPH診斷[3]。

　　2. 指南之外的新型無創技術：加拿大Abraldes團隊在「Anticipate」研究中聯合法國、羅馬尼亞、西班牙、瑞士團隊建立了一種基於LSPS模型和PSR模型（血小板計數與脾臟直徑比值）的諾讀圖，進行肝硬化的個體化風險評估[7]。英國Palaniyappan團隊利用定量磁共振成像技術獲得肝臟T1弛豫時間和脾動脈血流速度構建了無創HVPG評分[8]。我們團隊利用CT增強圖像進行三維有限元建模和流體動力學分析，計算獲得了一種門靜脈壓力梯度評估新技術[9]。瑞士Iranmanesh團隊基於CT圖像計算肝臟和脾臟體積之比並結合肝周腹水，構建了肝癌患者的無創HVPG評分[10]。此外，美國Buck團隊還提出了肝硬化患者血清炎症標誌物白細胞介素-1β、白細胞介素-1R-α、Fas-R及血管細胞黏附分子-1與HVPG具有高度相關性[11]。義大利Lisotti團隊利用吲哚菁綠15 min滯留率這一無創指標來進行CSPH鑑別[12]。

　　3. 批判性地驗證和引入：歐美國家為主提出的上述新型無創技術多基於C型肝炎和酒精性肝硬化人群，對我國人群可能存在一定的適用性，不過，肝硬化病因學差異和研究人群基線特徵差異不可忽視[3-4]。中國門靜脈高壓無創診斷研究組（CHESS）利用我國多中心數據CHESS1601驗證結果顯示，基於瑞士肝癌人群構建的CT來源HVPG評分在我國B型肝炎肝硬化人群中並沒有很好的CSPH診斷效能[13-14]。因此，批判性思考和本土化隊列驗證是門靜脈高壓無創新技術引入我國臨床實踐的必要前提。

　　二、無創技術的研發推廣：從基礎理論創新到規範試驗設計

　　1. 重視一級學科交叉的應用基礎研究：門靜脈高壓作為最主要的肝臟血流動力學疾病，在轉化研究方面應注重「流體力學」「應用數學」「生物醫學工程」和「臨床醫學」的跨一級學科理論交叉，只有這樣才可能做到技術上的創新。以經典的心血管血流動力學疾病為例：2014年11月美國食品和藥品管理局批准了一項用於無創檢測冠狀動脈功能狹窄的技術軟體，該技術通過CT圖像進行三維數學模型重建，結合血流動力學模擬，計算出有創性壓力指標血流儲備分數[15-16]。我們團隊也初步探索出將一級學科交叉理論模型應用於門靜脈壓力梯度的無創性評估技術[9]。進一步利用物理建模和計算機仿真，在體外構建了肝臟血液循環計算模型，模擬不同發病機制下門靜脈壓力梯度和HVPG的相關性[17]。另一項經典的學科交叉技術是近年來新興的影像組學，該無創技術通過計算機方法和統計學理論，從醫學影像資料中提取海量特徵來量化疾病的診斷分期、治療效果和生存預後[18-20]，該技術目前已應用於探索肝硬化門靜脈高壓的無創診斷[21]。

　　2.遵循診斷性試驗標準並臨床註冊：一項規範的診斷性試驗需要依據STARD聲明設計方案和臨床註冊。在2015最新版STARD聲明中明確列舉了30項條目要求，要求提供流程圖說明受試者納入及排除信息，包括入組方法、試驗執行順序、接受被評價的目標試驗、參考標準試驗及各步驟樣本量[22]。此外，國際醫學雜誌編輯委員會和世界衛生組織明確推薦臨床試驗進行註冊，以避免發表偏倚和重複研究。目前，國際優秀學術期刊和各領域主流雜誌也要求作者在投稿時提供研究註冊（推薦clinicaltrials.gov）的證明文件。因此，一項高質量的前瞻性門靜脈高壓診斷性試驗，其臨床註冊的重要性和必要性日益凸顯。

　　我國當前的肝硬化門靜脈高壓診斷研究，高質量學術產出匱乏的主要原因在於：（1）研究多為單中心、回顧性且缺乏規範設計的方案，極少進行臨床註冊；（2）缺失與參考標準HVPG對照；（3）HVPG測定不規範或未記錄測量過程；（4）缺失與其他無創方法的對照，建議國際指南推薦的LS或LSPS模型[3-5]；（5）HVPG測定多見於重度門靜脈高壓患者的二級預防，因而存在選擇性偏倚；（6）缺失研究對象的動態監測和臨床終點的長期隨訪。

　　3. HVPG規範化測定及臨床應用：HVPG是無創技術的「試金石」，只有經過與HVPG的相關性分析和準確性驗證，才能判定其診斷價值[3-4，23]。因此，HVPG的規範化測定至關重要，其記錄過程需要滿足5個要求[24]：（1）規範的刻度：要求記錄紙的兩條相鄰虛線間相差1 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；（2）完整的測量過程：測量開始前在空氣中調零，記錄肝靜脈自由壓後充水使球囊膨脹，當數值穩定後，即為肝靜脈楔入壓。再將球囊內水抽出，重複以上過程3次並記錄。隨後將導管後退至肝靜脈匯入下腔靜脈前1～2 cm處測壓，然後測量下腔靜脈在肝靜脈水平的壓力及右心房壓力；（3）測量的穩定性：在轉向下次測量前，耐心等待壓力值穩定。不同次自由壓測量結果差值≤1 mmHg，楔入壓差值≤2 mmHg；（4）規範的記錄速度：測量過程應緩慢記錄，建議1～6 mm/s；（5）記錄紙的網格虛線清晰可見。目前，我們正在聯合國內相關領域專家撰寫《肝靜脈壓力梯度診斷和監測肝硬化門靜脈高壓專家共識》，以此規範HVPG技術的標準化操作和質量控制。

　　HVPG不只應用於肝硬化門靜脈高壓的診斷，對於靜脈曲張出血危險評定、門靜脈降壓藥物療效監測、肝癌發生風險評估和患者預後預測都具有指導價值[3-4，25-26]。我國學者曾利用HVPG對肝硬化失代償期患者風險分層，進一步指導臨床幹預方案的選擇[27-28]。然而，HVPG為有創性操作且對醫生有一定技術要求，不僅在肝硬化代償期人群中接受度低，對於失代償後行藥物降壓、內鏡套扎或硬化，外科斷流、介入分流以及肝移植的動態監測同樣難以實施。巴塞隆納García-Pagán教授[29]在2010年《新英格蘭醫學雜誌》發文中特別指出，以HVPG為指導制定的幹預方案在臨床實踐中很難推行普及。

　　三、無創技術的發展趨勢：從診斷分層到監測預後

　　1. 由疾病診斷向療效監測的發展：國際指南中強調，無創評估技術（如LS、都卜勒超聲）目前尚不能準確反映HVPG的變化，因而無法動態監測臨床幹預的治療效果[3-4]。巴塞隆納Mauro團隊最新的一項研究結果顯示，對於肝移植後C型肝炎復發的患者，治療獲得持續病毒學應答可以顯著改善多數病例的肝纖維化程度，進而帶來明顯的臨床獲益。此外，治療前基線水平的HVPG和LS可以很好地判定治療後的肝纖維化逆轉，且LS可用於動態監測持續病毒學應答1年後的門靜脈高壓發生[30]。

　　2. 由危險分層向預後預測的發展：國際指南中建議，未來的無創技術研究應聚焦於篩選和預測高危失代償的慢性肝病患者[3-4]。近日德國Jansen團隊完成的研究結果顯示，經頸靜脈肝內門體分流術後LS的增加與系統炎症反應相關，這類患者發生器官衰竭的風險更高、生存更差，建議將LS增加10%作為預測死亡風險的閾值[31]。未來研究的重點是探索無創技術對於不同病因（如B型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎）肝硬化患者的預後預測價值[3-4，32]。

　　綜上所述，肝硬化門靜脈高壓的無創時代正在來臨，我們應當把握機遇：首先，學習跟進國際指南推薦的及新興的無創技術，批判性地利用我國病例資源優勢進行臨床驗證；其次，重視技術研發過程中一級學科的交叉理論創新，按照國際診斷試驗標準進行規範設計並臨床註冊；最後，用發展的眼光看待肝硬化門靜脈高壓無創技術趨勢，實現從疾病診斷和風險分層到療效監測和預後預測的轉變。肝硬化門靜脈高壓的無創之路，任重而道遠！期待中國門靜脈高壓無創診斷的系列多中心臨床試驗可以充分整合併有效利用我國寶貴的肝病臨床資源，產出高質量的學術成果並獲得國際同行的認可。

　　參考文獻（略）