蛋白酶體和氧化蛋白的降解:第二部分,蛋白質的氧化和蛋白酶體的降解

2021-03-01 iDiscover

1.常見的可逆和不可逆蛋白質修飾

  圖1描述了ROS/RNS引起的一些主要的可逆和不可逆蛋白修飾。上半部分顯示了一些蛋白質在氧化應激下的細胞中所發生的不同修飾。

 可逆的氧化修飾(綠框)：可以被細胞的酶促機制逆轉。可逆修飾主要存在於半胱氨酸和蛋氨酸殘基中。蛋氨酸亞碸(MethSO)可被蛋氨酸亞碸還原酶Msr-A(針對S -立體異構體)和Msr-B(針對R-立體異構體)還原；二者均以硫氧還蛋白(Th-(SH)2)為還原劑，之後Th-(S-S)被硫氧還蛋白還原酶以NADPH消耗的方式還原為Thr-(SH)2 ；半胱氨酸的氧化在蛋白質中引起分子內或分子間的交聯(二硫化物)。與MetSO類似，半胱氨酸也可以被硫代轉移酶還原，硫代轉移酶利用穀胱甘肽(GSH)或還原的硫還氧蛋白(Th-(SH)2)將二硫鍵(- S -S -)還原成兩個單獨的- SH基團(巰基)。SH基團的丟失可能導致蛋白質的錯誤摺疊/展開、失活(催化中心)、抗氧化能力降低以及特定功能的喪失。

可逆的細胞酶的修飾（氧化應激反應中的翻譯後蛋白修飾） (黃框)：這些修飾可以由ROS/RNS直接誘導，也可以通過響應ROS/RNS的酶促反應或細胞氧化還原態的改變誘導，常見的例子是S -穀胱甘肽化，主要由半胱氨酸殘基氧化誘導，並通過酶促的方式逆轉。

不可逆氧化修飾(橙色)：由細胞酶無法逆轉的ROS/RNS形成。這些蛋白質通常被專門的細胞酶系統識別和降解。圖2的下方列出了氧化蛋白修飾（按一般或特定的胺基酸側鏈反應分類）

到目前為止，不可逆蛋白修飾的變化遠遠超過可逆蛋白修飾，其共同之處是它們都不能被細胞的抗氧化機制修復/減少。在ROS/RNS介導的損傷後，形成了具有高度活性的醛類化合物，能夠與蛋白質發生反應。主要活性醛是4-hydroxy- 2,3-nonenal (HNE,最豐富的脂質過氧化的產物之一，能夠共價交聯蛋白通過與半胱氨酸、賴氨酸或組氨酸反應。)特定殘基的不可逆氧化修飾種類繁多，但在生物系統中可以發現幾種主要的修飾，其中一些列在圖2下方右側的描述欄中。

大量證據表明，20S蛋白酶體是清除氧化損傷蛋白的主要蛋白水解系統。與天然蛋白質的降解相比，氧化損傷蛋白質的降解既不需要ATP的存在、也不需要底物多泛素化，因此抑制泛素化系統不能揭示對氧化蛋白降解的影響，如圖2所示。事實上，26S蛋白酶體在降解氧化損傷蛋白方面不起作用，特別是在氧化應激階段，在過氧亞硝酸鹽，次氯酸鹽或H2O2的濃度比20S蛋白酶體失活所需濃度低約一個數量級時，26S蛋白酶體會分解（釋放19S）以及泛素化系統（尤其是E1和E2酶）會失活。

2.氧化蛋白的降解主要由20S蛋白酶體介導

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