腎性貧血是慢性腎病（CKD）常見的一種併發症，其患病率高，知曉率、治療率和達標率低。既往，臨床多採用促紅細胞生成素（EPO）治療腎性貧血，但EPO的抵抗性和低反應性使其治療存在一些不足。上世紀90年代，科學家發現了低氧誘導因子（HIF），隨著研究的逐步深入，低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑（HIF-PHI）問世，腎性貧血治療開啟新篇章。本期我們邀請復旦大學附屬華東醫院葉志斌教授為大家講解HIF的氧感知機制及HIF-PHI在臨床中的應用。
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HIF-氧感知通路的研發機制與臨床應用
專家簡介
HIF的前世今生
上世紀90年代，科學家發現能夠增加EPO轉錄的蛋白——HIF及其與VHL基因突變之間的相關性，揭開決定人類和大多數哺乳動物生存不可或缺的一環。後續隨著研究的深入，進一步發現脯氨醯羥化酶（PHD2）可調節HIF-α的羥化過程，而這個酶也成為HIF調控通路中的關鍵。2019年，發現了細胞如何感知和適應氧氣變化機制的三位科學家獲得諾貝爾生理學或醫學獎。至此，開啟腎性貧血治療新篇章。
HIF是一種由低氧誘導產生的細胞轉錄因子，是與人類和大多數哺乳動物的氧感應和氧調節有關的重要通路。HIF是由1個氧易感亞單位α（活性部分）和1個結構性亞單位β（惰性部分）組成的異二聚體細胞轉錄因子。α亞單位的活性與細胞內的氧分壓密切相關。人體氧分壓正常時，在HIF-PHD（低氧誘導因子脯氨醯羥化酶）的調解下，HIF-α被脯氨醯羥化，然後被pVHL識別並降解。因此生理狀態下，人體內的活性HIF-α是處於低水平的。而在低氧環境中，PHD2失活，HIF-α降解被抑制，HIF-a進入細胞核並與HIF-b結合形成二聚體，進而調節細胞核中與缺氧代謝相關的靶基因的轉錄，引起一系列代謝反應，使細胞能夠應對缺氧狀態，恢復氧平衡，保持氧濃度；同時保護細胞免受損傷。可見，HIF水平受HIF-PHD的調控。
細胞是否缺氧取決於細胞供氧和耗氧之間的平衡是否被打破，當耗氧大於供氧時，細胞處於缺氧狀態。於CKD患者而言，機體供氧減少的同時，耗氧也減少了，細胞不處於明顯缺氧狀態，因此不會激活HIF通路。而HIF-PHD抑制劑（HIF-PHI）——羅沙司他，可在氧分壓正常情況下，可逆性抑制HIF-PHD活性，幹擾HIF-α羥化，短暫抑制HIF-α降解，促進HIF靶基因表達。由此可見，與生理性低氧的誘導過程不同，HIF-PHI並不是在低氧狀態下發揮作用的。
HIF-PHI多環節調控細胞缺氧的病理生理過程
與傳統ESA藥物僅調控EPO通路促紅細胞生成不同，HIF的促紅細胞生成機制是一個綜合、高效、多環節的機制。CKD患者由於腎功能障礙，EPO生成減少，鐵的吸收、轉運及利用障礙。而HIF-PHI可有效抑制HIF-PHD活性，維持HIF-α穩定，在促進EPO/EPOR表達的同時，還使機體內二價金屬轉運蛋白1（DMT1）和十二指腸細胞色素b（DCytB）水平上調增加腸道對鐵的吸收，使轉鐵蛋白水平上調促進鐵轉運至全身，使轉鐵蛋白受體（TfR）水平上調增加紅細胞對鐵的攝取，使鐵調素水平下調，促進鐵吸收和再利用，減少細胞內鐵沉積。可見，從機制上來看，相比傳統EPO藥物具有明顯優勢。
HIF-PHI帶來額外獲益：血壓和血脂改善趨勢
CKD患者存在脂代謝障礙可使脂質沉積在腎臟細胞中，在治療腎性貧血的過程中，醫生們也發現當血EPO濃度明顯升高時部分患者的血壓會突然增高，導致患者血壓波動。針對這些問題，目前的研究發現缺氧（低氧）情況下，HIF-1α參與調控3-羥基-3-甲基戊二酸單醯輔酶A（HMG-CoA） 還原酶的降解，可減少膽固醇合成，調節脂質代謝，同時HIF-PHI可使EPO濃度在生理範圍內升高，非但不會升高患者血壓，還具有一定的降壓作用。
對於HIF-PHI的使用，也有很多專家學者提出：低氧是侵襲性腫瘤的共同特徵，許多腫瘤類型都可見HIF升高，那麼羅沙司他的使用是否會增加腫瘤進展的風險呢？一項相關的動物實驗研究發現，長期暴露於羅沙司他（104周）的動物模型的死亡率或腫瘤風險並沒有增加，另一項針對羅沙司他對VEGF水平影響的臨床研究也未明確提示羅沙司他的應用會增加腫瘤風險。
Ⅲ期臨床研究表明：羅沙司他可顯著糾正Hb水平，且達標率高
HIF-PHI羅沙司他為膠囊製劑，與人血漿蛋白結合度大於98%，血液透析或腹膜透析對其無明顯消除作用，口服給藥可被人體快速吸收，在推薦劑量，每周3次給藥的情況下，不會引起明顯的藥物蓄積，當患者漏服時勿需補服，可按原計劃繼續服用下次藥物。羅沙司他在人體內通過UGT1A9和CYP2C8途徑被廣泛代謝，代謝產物（主要有羅沙司他-O-葡糖苷酸和羥化-羅沙司他）通過糞便和尿液排出體外。相關研究發現，讓健康受試者口服具有放射性標記的羅沙司他，其平均放射性回收率約96% (50% 來自糞便，46%來自尿液) 。
一項多中心、隨機、開放性、陽性對照研究——806研究，證明羅沙司他在既往接受過阿法依泊汀治療且正在接受透析的CKD患者中糾正和維持血紅蛋白（Hb）水平的有效性和安全性：在基線Hb水平相似的前提下，羅沙司他對Hb的改善顯著優於阿法依泊汀（P=0.037），並可將Hb持續穩定在靶目標水平。
另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究——808研究也表明：與安慰劑相比，羅沙司他可強效糾正非透析患者的貧血症狀並保持Hb水平長期穩定。該研究共納入中國154例非透析貧血患者。結果顯示，主要分析期Hb水平相對於基線的平均變化分別為羅沙司他組增加1.9±1.2 g/dl，安慰劑組下降0.4±0.8 g/dl，組間差異為2.2 g/dl [95%可信區間(CI):1.9~2.6；P
綜上，HIF和氧感應的重大科學突破為腎性貧血的治療帶來革命性的變化。而HIF-PHI由於能夠綜合調控促紅細胞生成，從機制上即相比傳統EPO藥物具有明顯優勢，同時可帶來額外獲益。在我國率先上市的HIF-PHI口服藥物羅沙司他具有快速吸收、人血漿蛋白結合度高等藥代動力學優勢，其臨床作用也已經得到III期研究的證實：相對於傳統EPO對Hb的改善作用更具優勢，是腎性貧血治療的優選。
參考文獻
1.Berchner-Pfannschmidt U et al. Eur Respir J. 2008 Jul;32(1):210-7.
2. 滕菲, 李雪梅. 中華腎臟病雜誌 2017; 33 (1): 63-67
3. Sugahara M, et al. Kidney Int. 2017; 92(2): 306-312.
4. Locatelli F et al. Am J Nephrol. 2017;45(3):187-199.
5. Nguyen AD et al. J BiolChem2007; 282: 27436–27446
6. Seeley TW et al. Send to Hypoxia (Auckl). 2017 Mar 10;5:1-9.
7. Beck J,et al. Int J Toxicol. 2017 Nov/Dec;36(6):427-439.
8. N Engl J Med. 2019 Sep 12；381(11):1001
9. N Engl J Med. 2019 Sep 12；381(11):1011
編輯丨中國醫學論壇報 陳默
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