化學大師的跨界和堅守——紀念Ronald Breslow教授

　　編者按：為期三天的「第二屆中國醫藥創新與投資大會」10月31日閉幕，很多人仍意猶未盡。在本次大會上，中國新藥研發公司基本上逐個亮相。中國正在經歷醫藥改革和醫藥創新的熱潮，中國藥促會執行會長宋瑞霖表示，醫藥創新的春天已經到來，國家食品藥物監督管理總局（CFDA）藥品審評中心副主任周思源表示，平臺已經搭好，制度已經設計完善，希望企業迸發出熱情，研發出好藥來。

　　能否隨著這股熱潮快速發展，關鍵就看創新實體是否能夠沉下心來，踏踏實實、戒驕戒躁。中國新藥創新能力與美國等國家的巨大差距，不僅體現在制度設計上，更為重要的是，在基礎研究領域沉澱得不夠、創新能力不足。好在我們能夠正視自己的不足，求實求進、銳意改革。 今天就讓我們來看一位有機化學大師的堅守，羅納德•布雷斯洛（Ronald Breslow）教授，這位跨界的天才科學家是如何沉澱自己，在數個領域都做出卓越的成績。他出色的工作催生了第一個HDAC抑制劑伏立諾他。我們希望在這股浪潮中，能湧現出更多像布雷斯洛這樣紮實工作的學者和企業家。

　　文 | 謝雨禮

　　蘇州偶領生物總經理

　　導 語

　　10月25日，我驚聞博士後導師羅納德•布雷斯洛（Ronald Breslow）教授去世，令人痛惜。無獨有偶的是，這是哥倫比亞大學化學系不到一周內第二位大師級的科學家離世。10月21日，Breslow的哈佛本科研究導師、有機合成泰鬥Gilbert Stork教授去世。

　　哥倫比亞大學化學系是全球有機化學翹楚雲集之地，這裡有Samuel J. Danishefsky、Koji Nakanishi、W. Clark Still、Nick Turro以及Thomas Katz等科學大家，曾是群星閃耀。有人說，Stork、Breslow兩位大師的離世，標誌著一個時代的結束。媒體上已有不少介紹和紀念Stork教授的文章，這裡特撰文一篇紀念Breslow教授。

 

　　興趣廣泛，成果纍纍，卻與諾獎無緣

　　在學術界裡，Breslow屬於那種非常聰明、出身名師名門、受過最好教育、年輕得志的人。本科和博士都在哈佛大學就讀（前面提到其本科畢業研究是 Stork指導的），當時Stork還在哈佛，1953年他們一起發表了兩篇JACS文章，研究了香松烯（cedrene）分子的結構和反應（1，2）。Breslow的博士導師是化學泰鬥、諾貝爾獎獲得者RB Woodward，研究課題是碳黴素（magnamycin）的合成（3）。博士畢業後，他去劍橋大學另一位諾獎獲得者Lord Todd的實驗室，從事了一年的博士後研究。1956年，年僅25歲的Breslow， 加入哥倫比亞大學化學系，成為教員。他的學術生涯走得非常順利且成功，32歲就成為正教授，曾任化學系系主任，後來成為哥大最高級別的12位「大學教授」（University Professor）之一，35歲成為美國科學院院士，1996年擔任美國化學協會主席，被化學權威媒體C&EN評為最有影響力的75個化學家之一。

　　Breslow興趣非常廣泛。雖然他的研究方向主要是化學，可概括為研究有意思的小分子化合物及其性質，但具體領域非常跨界，從有機化學、無機化學、藥物化學到生物物理等領域。他自己在50年代提出了仿生化學（biomimetic chemistry），被認為是這個領域的先驅和創立者，美國化學協會以他的名字設立了「Ronald Breslow Award」，獎勵在這個領域取得傑出成就的科學家。

　　Breslow教授研究成果眾多，先後發表論文400多篇，是少有的在基礎研究和應用科學領域，都取得巨大成績的科學家。

　　基礎研究的成果包括：1）合成了環丙烯陽離子，最簡單的芳香環體系和第一個非六電子環的芳香化合物；2）提出和開創了反芳香性研究；3）發現了維生素B1在生物化學反應中的反應機理；4）小分子仿生酶的設計和開發，以及這些酶催化的遠程功能反應等研究。

　　值得一提的是，仿生酶和仿生化學方面的研究，差點讓他獲得1987年的諾貝爾獎。那一年的諾貝爾化學獎授予了主-客分子配位的研究。Breslow課題組以環糊精為核心的仿生酶研究正屬於這一領域。據說他獲得了多次提名且受邀去瑞典皇家學院做了演講。然而，在關鍵時刻，Breslow的研究生Monica Mehta於1986年發表在JACS的三篇有關仿生酶催化反應的文章，結果不能重複被撤稿。這一事件讓其在與這一領域其他科學家的競爭中落敗，與諾獎無緣。

　　Breslow一生獲獎無數，包括化學中的Priestley獎、美國國家科學獎章等，卻因學生的學術不端而與諾獎擦肩而過，令人遺憾。

　　說來有意思，2012年，Breslow還捲入了另一件頗具爭議的撤稿事件。這次，其實是有關一篇帶有科普性質的觀點文章（Perspective）。Breslow除了做基礎研究外，也熱衷於科普教育，他寫的比較有名的化學科普書籍，包括《化學的今天和明天》。

　　多年來，他還寫了許多普通大眾感興趣的科普文章，比如關於地球生命起源中的手性問題。2012年，Breslow在JACS發表一篇觀點文章，嘗試解釋地球生命中左旋胺基酸的手性是如何起源的，並預言宇宙中可能存在右旋胺基酸的生命。在隨後的媒體採訪中，Breslow舉例說其他星球可能有高度進化的右旋胺基酸的恐龍。這立即成了媒體和公眾津津樂道的話題，然而，許多人發現這篇文章中有的論述，與Breslow之前發表的其他文章的句子非常雷同，有自我抄襲之嫌。因為Breslow為公眾人物，立即引發巨大爭議：在不說明引用的情況下，到底能不能使用自己以前發表的觀點。最後，JACS在輿論的壓力下，被迫撤銷了這篇有意思的文章。

　　這個事件充分說明美國社會對待原創文章的嚴謹態度，即使自己的文章也不能隨便抄襲，哪怕是一兩個句子。

 

　　發現SAHA，及與Merck的不解之緣

　　Breslow在應用科學領域最大的貢獻就是發明了表觀遺傳抗癌藥物，第一個HDAC抑制劑伏立諾他（Vorinostat/SAHA）。美國學術界發明的藥物沒幾個，而SAHA算是比較有名的一個。SAHA的發現歷時35年（1971-2006），充滿了巧合、運氣和不確定性。2006年，SAHA被FDA批准上市後，Breslow和生物合作夥伴Paul Marks在Nature Biotechnology上發文詳細介紹了SAHA的發現歷程，其中許多細節和觀點對於今天的藥物發現仍有啟迪意義（4）。

SAHA的結構

　　1971年，美國紐約西奈山醫學院的Charlotte Friend在研究一種癌細胞MELC時意外發現， 細胞培養時加入二甲基亞碸（DMSO），MELC細胞變成了紅色，停止了生長，被誘導分化成了含有血紅蛋白的紅細胞（5）。這引起了正在研究血紅蛋白的、紀念斯隆-凱特琳癌症研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）教授Paul Marks和Richard Rifkind的注意和興趣。他們開始與Breslow合作，嘗試尋找更有效的、可模擬DMSO效果的小分子極性化合物，但嘗試了許多其他極性分子，都沒有提高生物活性。

　　Breslow等人完全從化學假設出發，認為把兩個極性官能團連在一起，可以與兩個受體或者受體的兩個位點結合，提高親合力，他首先合成了一個HMBA的雙官能團分子，細胞抑制活性提高了10倍左右。多年後，當有人問他為什麼中間的linker是6個碳，Breslow坦承，當時完全是猜的，但隨後的構效關係研究表明，6個碳就是最合適的長度。Breslow認為極性官能團要麼與受體可以形成氫鍵，要麼與金屬離子有螯合作用，因此建議嘗試了強的螯合官能團如羥肟酸，從而導致了化合物SBHA的發現。

　　SBHA類似物的linker研究了2-10個碳原子，仍然是6個碳最好。當時並不覺得奇怪，因為HMBA類化合物也是6個碳最好。隨後的研究發現HMBA的靶點與SBHA並不相同，6個碳在兩類化合物中都最好也只是個巧合。在構效關係研究中，SAHA被發現活性優於SBHA。在一次實驗室的Journal club中，當時研究助理Victoria Richon發現SAHA的結構與HDAC抑制劑TSA非常類似。隨後證明SAHA高度抑制HDAC 1和HDAC 3，並獲得了SAHA與HDAC的複合物晶體結構，完美地解釋了SAHA的構效關係。而這一切來源於早期對HMBA分子的研究，但HMBA對HDAC沒有任何作用，其靶點到今天也沒有被發現。

　　另一個有意思的細節是，SAHA只是中等活性的化合物，細胞IC50大概是5uM。之後Breslow實驗室又合成了上千個類似物，有的化合物活性是SAHA的萬倍以上，但這些化合物都因為毒性問題沒有成藥。默沙東之前有自己的HDAC項目，也設計合成了大量的HDAC抑制劑，但成藥性沒有能超過SAHA，最後收購了SAHA所在的公司Aton，成功地將SAHA推上市，成為第一個HDAC抑制劑，用於治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）。

　　總結SAHA這個案例，Breslow經常提出，如果是按照現代基於靶點的藥物發現，SAHA有可能不會被發現。因為現代藥物發現從一開始就追求高活性和符合邏輯的構效關係，而SAHA是基於生物表型和由看似沒有根據的假說（chemistry hypothesis）驅動的一個意外發現。

　　實際上，Breslow與默沙東特別有緣。我們知道他發明的SAHA賣給了默沙東。其實，Breslow走上化學這條路也與這家公司有很大的關係。Breslow出生在新澤西，這裡也是默沙東的總部所在地。他父親是一位醫生，有很多朋友在默沙東工作。Breslow在6年級的時候，他父親的一位在默沙東做藥化的朋友送給他一本大學的有機化學課本，從此，Breslow迷上了化學，他的第一個有機實驗就是偷偷在他們家地下室做的，據說當時是想用矽原子取代苯環中的碳原子。因為在地下室弄出難聞的氣味，經常招致父母的尖叫和訓斥。多年後成為大教授，只要提到化學，他還是常使用6年級的術語「magic stuff」（神奇的東西）。我們不知道默沙東的這位化學家有沒有做出藥來，但他送給一個6年級學生的有機化學課本，不但為世界上帶來了一位偉大的化學家，也為默沙東帶來了一個重磅藥物。

 

　　桃李天下，致力於中美學術交流

　　Breslow教授培養了130多個博士研究生，以及無數的博士後。他多年來還堅持教授哥倫比亞大學一年級新生的化學課程，以通俗易懂的故事和化學典故激發新生學化學的興趣。值得一提的是，1983年，Breslow還推動了哥倫比亞大學從只招男生到男女生共同教育的轉變。他當時作為調查委員會的主席，撰寫了所謂的「Breslow Report」，提供了大量證據哥倫比亞大學男女生共同教育，並不會對哥大所屬的女子學校Barnard造成任何影響，促使學校董事會同意轉型。

　　在Breslow培養的本科生、研究生以及博士後中，湧現了一大批知名的化學家。其中包括三位諾貝爾獎獲得者Robert H. Grubbs（博士生），Roald Hoffmann（本科生）和Robert Lefkowitz（本科生）。其他知名科學家還有耶魯大學的Alanna Schepartz，威斯康辛大學的Samuel H. Gellman，史丹福大學的Eric T. Kool，伯克利的Robert G. Bergman，加州Irvine分校的Larry Overman，普林斯頓大學的John Groves，哥倫比亞大學的Virginia Cornish教授，基因泰克的執行副總裁 Michael Varney 等。國內作者比較熟悉的有清華大學的劉磊教授、藥明康德副總裁郭濤博士等等。

　　本人於2002-2003年在Breslow課題組做博士後研究。Breslow給我的第一印象是風度翩翩、和藹可親。說話幽默且速度非常快，開組會時經常會講一些笑話。那時我剛到美國，英語太差，只能聽懂一半。剛開始沒覺得大名鼎鼎的哥倫比亞化學系和Breslow實驗室有什麼特別，通風櫥和矽膠柱全世界都一樣。當參加幾次活動後，才感覺到濃濃的學術氛圍。周四下午有校外的知名教授來做報告。晚上是「Problem Session」，化學系的學生、博士後和教授們會聚在一起，輪流講講自己的研究工作，以及出一些有趣的化學題目供大家討論。這時候，那些大教授和其他人一樣，拿著一支鉛筆和一張紙，冥思苦想。公布答案時，常有激烈的討論和爭論。

　　回想起當年參加這些學術活動，有許多大師們的鏡頭，至今仍然令人難忘：

　　Breslow總是西裝革履，講解著某個剛發表的化學反應機理；Katz抱著他那南極仙翁式的光頭苦想；Nakanishi沒有座位時與學生席地而坐。他們淵博的學識和謙遜平等的態度讓我真正感受到了科學殿堂的非凡魅力。順便說一句，真正的科學家並不需要副部級待遇和VIP通道來贏得大家的尊重和敬仰。

　　Breslow對中國和中國人有天生的好感，也許是因為猶太人對二戰時上海收留猶太難民的感恩。Breslow實驗室招收了大量的中國學生（21個博士）和博士後（12個）。本人國內讀的博士，博士課題是藥物化學，也沒有發表什麼高水平的文章。到今天，我仍然感到很幸運，Breslow作為世界最頂尖的科學家輕易地就給了我一個博士後研究的機會。

　　據Breslow組博士後、紐約城市大學鄭勝平教授介紹，Breslow畢生致力於推動中美的化學教育和學術交流。早在1978年5月底，中美建交之前，Breslow就參加了美國化學協會訪華代表團。此次訪問極大地推動了中美教育和學術交流。為此，2011年Breslow教授80大壽時，《中國科學（化學）》專門出了一期來紀念他的貢獻 （6）。1978年6月1日，Breslow訪問上海時，上海有機所蔣錫夔和周維善先生陪同他登門拜訪了有機所80歲的傳奇化學家黃鳴龍先生。6月2日，Breslow在有機所做了學術報告，受到熱烈歡迎。

　　2007年，在上海有機所遊書力教授的推動下，Breslow再次訪問上海有機所，參加為紀念我國傑出的有機化學家汪猷先生而建立的汪猷科學講座。據遊書力教授回憶，Breslow那次訪問時私下透露，由於他看好中國，10年前就在中國買了10支股票，賺了不少錢。這次來上海準備再投資一點中國的古董。

 

　　大師的堅守，既愛家，也愛他的事業

　　Breslow一生在許多領域跨界取得了非凡的成就。他的興趣廣泛，除了做科學，鋼琴也是專業水平，語言天賦高，是天生的社會活動家。難能可貴的是，他同時又有大師般的執著堅守。首先是對家庭的堅守，與妻子結婚63年，從一而終，將兩個女兒培養成人。

　　Breslow的妻子Esther，也是一位頗有成就的科學家，康奈爾大學的生物化學教授。他們是在哈佛讀書時認識的。據說Breslow當時是在實驗室求的婚。到Breslow今年去世，他們結婚63年。默沙東收購SAHA，Breslow拿到一筆錢。Breslow和妻子Esther用這筆錢設立一個「Esther Breslow Professorship in Organic or Biological Chemistry」基金。在一次媒體採訪中，談到為什麼要設立這個基金，他回答道，「My wife likes the idea that， 100 years from now， we’re going to be together on this」。無獨有偶，有人問他為什麼要積極推動哥倫比亞大學變成男女生共同教育，他的理由竟然是「我的兩個女兒想上哥倫比亞大學」。這些看似開玩笑的回答，真實地反映了Breslow關愛家人的深厚情感。一個重感情，關愛家庭的人對待自己的學生和同事也不會太差。

　　Breslow的學生、耶魯大學Alanna Schepartz教授接受C&EN採訪回憶道：

　　「What I remember most vividly was his kindness for his family， his colleagues， and everyone in his group. He lived an amazing life and will be deeply missed.」

　　這一點無疑會得到所有Breslow 弟子的共鳴。

　　其次是對工作單位哥倫比亞大學的堅守。自1956年加入，堅守61年，從未離開，直至去世。其間，哈佛大學多次以優厚的條件挖他。哥大化學系系主任David R. Reichman在布雷斯洛去世後接受C&EN採訪時還特意提到這一點：

　　「After Breslow joined the Columbia faculty in 1956， he was offered an opportunity to return to Harvard with tenure. When he turned that down， it was a tremendous boost for chemistry here」. 哥大校長Lee C. Bollinger這樣描述他，「a great Columbian， someone who has given so much to Columbia and the world. In more than 60 years on Columbia’s chemistry faculty， he became a legend as a brilliant researcher and teacher， an inspiring and encouraging mentor， and a true University citizen.」

　　最後是他對研究項目的堅守。這一點本人體會最深。因為我的博士後課題就是合成一個對稱的反芳香性三員環負離子。這一課題自60年代開始，Breslow課題組無數研究生和博士後前僕後繼嘗試過，都沒有成功，包括我自己。但Breslow對這個課題不離不棄，堅守了50多年，直至最後科學生涯的結束。堅守一個不能產出的項目是要付出代價的，因為這樣實驗室拿不到經費，學生和博士後沒有文章。好在Breslow另一個堅持了35年的項目SAHA， 最後成功了。所以上帝是公平的，只要你努力了，就會為你打開另一扇門。

 

　　結語

　　Breslow的一生譜寫了不朽的傳奇，既有非凡的成就，又有瑕疵和遺憾。他對化學和科學的熱愛，以及身體力行，不遺餘力地推廣和傳授，培養和影響了眾多的化學家。正如他在《化學的今天和明天》中說的那樣，化學是「central， useful and creative」的科學，這必將激勵年輕一代繼續發展和探索化學科學。Breslow也是跨界和堅守結合的典範，值得我們仔細琢磨和學習。

　　最後，願逝者安息。

　　註： 特別感謝鄭勝平教授、劉磊教授、遊書力教授和郭濤博士提供的信息和建議。

　　參考文獻

　　1. Gilbert Stork and Ronald Breslow， 「The Rearrangement of Bromonorcedrenedicarboxylic Acid，」 JACS， 1953， 3292

　　2. Gilbert Stork and Ronald Breslow， 「The Structure of Cedrene」， JACS， 1953， 3291

　　3. Ronald Breslow， 「Studies on Magnamycin」， Ph.D. dissertation， Harvard University， 1955

　　4. Paul Marks and Ronald Breslow， 「Dimethyl sulfoxide to vorinostat： development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug」， Nat Biotechnol. 2007， 25（1）：84-90.

　　5. Hemoglobin synthesis in murine virusinduced leukemic cells in vitro： stimulation of erythroid differentiation by dimethyl sulfoxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68， 378–382 （1971）.

　　6. Sci China Chem 2011， 54（11），1667-1669.

　　作品來源：《知識分子》（微信公號：The-Intellectual）

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