科學家揭示腫瘤化療引起的腸道毒性的分子機制

2021-01-16 中國科學院
科學家揭示腫瘤化療引起的腸道毒性的分子機制

2017-04-26 上海生命科學研究院

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　　4月14日，國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所孫兵研究組和中國科學院上海藥物研究所的題為Chemotherapy-induced intestinal inflammatory responses are mediated by exosome secretion of double-strand DNA via AIM2 inflammasome activation 的合作研究成果。該研究報導了化療過程中所導致的腸道毒副作用與化療藥物誘導細胞釋放雙鏈DNA密切相關，腸道中大量的dsDNA激活了宿主免疫系統的AIM2炎症小體，進而引發了腸道炎症和損傷的分子機制。耿美玉、孫兵、丁健和黃敏為該論文共同通訊作者。

　　化療仍然是目前大多數腫瘤的主要治療手段，但化療藥物的使用常常伴隨著嚴重的毒副作用。結腸癌是一種高發病率和高致死率的癌症類型，喜樹鹼類藥物（伊立替康）是目前結腸癌治療的一線化療藥物。該藥物因其顯著的腫瘤殺傷效果，在臨床已經使用二十年以上，但該藥物導致的腸道毒副反應嚴重限制了藥物劑量和藥物療效。臨床上大約四成的病人會出現腹瀉症狀，部分病人甚至出現3-4級腹瀉，不僅嚴重影響病人的生活質量更威脅到病人的生存。伊立替康引起的腸道毒性的分子機制卻並不清楚，從而限制了毒性緩解藥物的開發使用。越來越多的證據表明，化療藥物的抗腫瘤活性常常與藥物引發的抗腫瘤免疫反應相關。因此提高化療過程中的抗腫瘤免疫應答得到越來越多研究者的青睞，但是過度的不合適的免疫應答對宿主也會造成嚴重的損害。

　　此項研究中，博士研究生廉橋石、徐駿、閆閃閃等在四位研究員的共同指導下發現，作為DNA損傷藥物（拓撲異構酶抑制劑），伊立替康能夠觸發對藥物敏感的細胞釋放雙鏈DNA。在荷瘤鼠和非荷瘤鼠模型中，小腸部位有大量的dsDNA釋放。同時，臨床接受伊立替康化療的病人外周血中也發現了更高濃度的游離dsDNA。進一步研究發現，dsDNA主要藉助外泌體Exosome釋放，而固有免疫細胞能夠捕獲Exosome，dsDNA進而進入胞漿內被AIM2識別，誘導炎症小體的激活和下遊IL-1β和IL-18炎症因子的成熟，導致腸道炎症反應和腹瀉的發生。此項工作為指導化療藥的個性化治療提供了重要的理論依據和實驗證據。

　　該研究工作得到了中科院、國家科技部和國家自然科學基金委等的經費支持。

　　文章連結

 

結腸癌化療誘導dsDNA激活AIM2炎症小體導致腸道毒性的工作模型 

　　4月14日，國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所孫兵研究組和中國科學院上海藥物研究所的題為Chemotherapy-induced intestinal inflammatory responses are mediated by exosome secretion of double-strand DNA via AIM2 inflammasome activation 的合作研究成果。該研究報導了化療過程中所導致的腸道毒副作用與化療藥物誘導細胞釋放雙鏈DNA密切相關，腸道中大量的dsDNA激活了宿主免疫系統的AIM2炎症小體，進而引發了腸道炎症和損傷的分子機制。耿美玉、孫兵、丁健和黃敏為該論文共同通訊作者。
　　化療仍然是目前大多數腫瘤的主要治療手段，但化療藥物的使用常常伴隨著嚴重的毒副作用。結腸癌是一種高發病率和高致死率的癌症類型，喜樹鹼類藥物（伊立替康）是目前結腸癌治療的一線化療藥物。該藥物因其顯著的腫瘤殺傷效果，在臨床已經使用二十年以上，但該藥物導致的腸道毒副反應嚴重限制了藥物劑量和藥物療效。臨床上大約四成的病人會出現腹瀉症狀，部分病人甚至出現3-4級腹瀉，不僅嚴重影響病人的生活質量更威脅到病人的生存。伊立替康引起的腸道毒性的分子機制卻並不清楚，從而限制了毒性緩解藥物的開發使用。越來越多的證據表明，化療藥物的抗腫瘤活性常常與藥物引發的抗腫瘤免疫反應相關。因此提高化療過程中的抗腫瘤免疫應答得到越來越多研究者的青睞，但是過度的不合適的免疫應答對宿主也會造成嚴重的損害。
　　此項研究中，博士研究生廉橋石、徐駿、閆閃閃等在四位研究員的共同指導下發現，作為DNA損傷藥物（拓撲異構酶抑制劑），伊立替康能夠觸發對藥物敏感的細胞釋放雙鏈DNA。在荷瘤鼠和非荷瘤鼠模型中，小腸部位有大量的dsDNA釋放。同時，臨床接受伊立替康化療的病人外周血中也發現了更高濃度的游離dsDNA。進一步研究發現，dsDNA主要藉助外泌體Exosome釋放，而固有免疫細胞能夠捕獲Exosome，dsDNA進而進入胞漿內被AIM2識別，誘導炎症小體的激活和下遊IL-1β和IL-18炎症因子的成熟，導致腸道炎症反應和腹瀉的發生。此項工作為指導化療藥的個性化治療提供了重要的理論依據和實驗證據。
　　該研究工作得到了中科院、國家科技部和國家自然科學基金委等的經費支持。
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結腸癌化療誘導dsDNA激活AIM2炎症小體導致腸道毒性的工作模型 

列印 責任編輯：葉瑞優

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