在神經科學領域，若要研究大腦組織/細胞的靶蛋白表達、定位情況，以往常常會經歷切片（獲得微米級腦片）、固定、使用免疫組織化學（IHC）方法進行切片染色、成像等一系列流程，甚至，在研究大型組織時，還要再將大量的切片染色結果進行整合，顯然，整個實驗過程耗時又費力。
有人就設想，是否可以不用切片、再整合的過程，卻能直接觀察完整的小鼠大腦，並且能一眼識別大腦中特定細胞？實現這一設想，必定要解決一些難題。一，為了維持組織和分子的結構，要有能充分、均勻固定細胞的方法。二，固定後，組織要具有多孔性，這樣抗體等分子能完全穿透細胞、細胞器。三，完成以上步驟後，需要有對整個結構進行成像的技術。
那麼實現這一想法的人是怎麼解決這些難題的？2012年，我看到一張標題為Clarity: Technology for rapid, whole, intact-brain imaging with molecular phenotyping （透明化：用於快速、完整的大腦成像與分子表型分析的技術）的海報【1】，這是我第一次聽到全組織透明方法，當時完全被「全腦成像」技術吸引了。這張海報上呈現了用一種獨特的大腦成像方法，能使大腦完全透明。我們都知道，大腦本身不是透明的，所以組織深處很難成像。為了克服這個困難，作者用了名為CLARITY的新技術，先用能物理性支撐組織、保持分子結構的水凝膠固定組織，然後清除膜脂。這種方法得到了一個完全透明、完整的大腦，且完全可以用螢光染色以及共聚焦成像。因為推出這樣突破性的方法，2013年，這張海報的作者獲得了Science的年度突破獎，同年CLARITY技術還被公認為是癌症免疫療法的突破【2】。
現在透明技術被廣泛稱為「tissue clearing（組織透明）」。經過這幾年的發展，iDisco，CUBIC，FRUIT，SHIELD / SWITCH等新型組織透明技術也進入大家的視野，這些技術是在原始的組織透明技術上進行了優化，主要使染色更均勻、更快。但是仍然存在問題，比如有些處理條件會改變組織/蛋白質的結構，導致抗體的染色（由於抗體表位的可用性改變）和GFP等標籤的螢光（由於螢光團的改變）減少，信號也有所丟失。可喜的是，麻省理工學院Kwanghun Chung實驗室最近提出了SHIELD技術，這個技術使用優化的聚環氧化物固定方案，使得組織結構更加穩定，能保留更多的GFP螢光。這可以稱得上是一個真正的進步。在此基礎上，若結合能將抗體均勻擴散到整個組織並縮短標記時間的處理流程（參見https://lifecanvastech.com/tissue-processing-21st-century/），還可能會使組織透明更可靠、有效、靈活。
現在大家可以使用這些新型的組織透明技術來解決很多生物學問題。比如觀察組織特定區域細胞的命運情況，通過映射特定細胞群體來揭示解剖學迴路，不引入偽影技術也能查看全腦的精細突觸結構，等等。
另一方面，透明技術不僅可以解決發育、基礎神經科學的問題，也可以回答阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease ，AD）等神經退行性疾病的科學問題，比如，AD的病理標誌物—β澱粉樣蛋白（Beta amyloid ，Aβ）斑塊和神經原纖維纏結（Neurofibrillary tangles ，NFT）等動態生成過程以及相互作用是如何影響AD的疾病進展的？Aβ斑塊與哪種細胞/結構相互作用？這些相互作用在疾病的早期和晚期階段是否不同？疾病會不會是從大腦的某一個區域性NFT開始，逐漸蔓延到整個大腦中的？到底是Aβ斑塊還是NFT先發生？以上情況會不會隨著疾病階段或大腦區域的不同而不同？
舉個例子，以下是Kwanghun Chung與同事Li Huei Tsai合作的案例，他們首先使用SHIELD組織透明技術，接著使用CST的β-Amyloid（D54D2）XP Rabbit mAb#8243對5XFAD小鼠全腦進行染色。構建好Aβ的全腦景觀後，他們就開始研究「γ-頻率刺激誘導β-Amyloid減少後，如何來識別斑塊」【3,4】這一問題。
註：用CST的β-Amyloid（D54D2）XP Rabbit mAb＃8243，對阿爾茨海默氏病的小鼠模型進行染色以及共聚焦成像重建。Drs. Kwanghun Chung，Li-Huei Tsai及其同事提供。
如今，科學家們還希望這項技術能繼續改善，比如能使用擴展顯微鏡之類的技術獲得超出光學衍射極限的解析度【4,5】，能更好地利用、分析數據來解釋生物學現象，使用染色自動化技術加快抗體等分子的擴散，將獲取優質圖像所需的抗體量標準化，可將組織透明技術應用於腫瘤微環境研究，等等。總而言之，因為這項技術的美好前景，美國國立衛生研究院每年投資4億美元【6】（參見NIH BRAIN計劃）來開發這種技術，另一方面，越來越多的科研人員使用這種方法進行研究。相信隨著這一技術的不斷成熟，我們期冀解決的科研問題也能陸續解決。