我們問藥企要這些文件不是為了展開自行分析,而是讓他們解釋這些大型臨床試驗陰性結果背後的邏輯和證據。我們這麼做也不是要綜合各方數據展開更有效的統計分析,而是想通過查閱每家公司提供的完整數據,發現共性問題。
我們在已知關鍵臨床試驗結果為陰性的前提下,回頭再看這些公司當初的研發(R&D)計劃。通過考察最初的假設,檢驗假設的研究設計,如何建立體外測試和動物模型測試,以及如何解讀早期臨床研究結果,我們想知道對一家公司的研究可以讓另一家公司學到些什麼;我們嘗試理解潛在治療方案的設想究竟在哪一步出了問題。
這些公司與我們團隊分享的信息比文獻中發表的(包括試驗註冊或強制性公開摘要)更新、更完整、更深入。III期臨床試驗開展前(包括臨床前和早期臨床研究)的詳細數據對於確定試驗失敗證明哪種假說無效的意義至關重要。這些數據還有助於避免對「β-澱粉樣蛋白假說」這種意義不明確的通用說法做出無根據的否定結論(「β-澱粉樣蛋白假說」認為大腦中β- 澱粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病的致病原因),其中可能包含多個分子靶點和策略。
這種深入觀察加深了我們對疾病和疾病進展的理解,更重要的是,它讓我們知道如何調節所謂的疾病機制才能產生臨床上可檢測的效果(未發表的結果)。例如,潛在藥物分子與靶蛋白結合在何種程度上會產生生理學改變?需要有多大比例的藥物分子穿過血腦屏障才能產生藥效? 綜合不同試驗的結果能對這些參數得出更清晰的認識。
雖然法律規定我們能公開的數據有限,但基於這項工作,我們得以對EMA指南進行了修改,我們相信新指南有助於設計出更全面翔實的阿爾茨海默病臨床試驗和更好的藥物研發計劃。
比如說,對受試人員除了進行症狀評判外,還應評估β- 澱粉樣蛋白沉積病理證據。這有助於增加疾病進展的可預測性和整個試驗的信度。這項工作還讓我們對「並發事件」(如中風或藥物治療方案變化)做出了相關推薦,並發事件是有中老年參與者的長期試驗中不可避免的問題,也會增加結果解讀的複雜性。
我們還發現了療效指標中存在的問題。既往的一些常用工具已被證明不適合早期阿爾茨海默病研究。為了解決這一問題,大多數試驗從不同療效指標中選取單項以衡量特定方面的認知表現和日常活動功能。這種策略自有其優點,但結果的可解釋性比單純的統計方法更為重要。
此外,臨床試驗的方法各異,也增加試驗之間的對比難度。我們新修訂的指南中提出了更加標準化的結果測試方法,能夠進一步增加臨床試驗的信息量。