重大進展!大連醫科大學劉強/徐潔揭示表觀遺傳對於乳腺癌幹細胞樣...

RNase III DROSHA在多種癌症中上調，並通過迄今尚不清楚的機制促進腫瘤進展。

2020年8月28日，大連醫科大學劉強及徐潔共同通訊在Cell Research在線發表題為「Oncogenic AURKA-enhanced N6-methyladenosine modification increases DROSHA mRNA stability to transactivate STC1 in breast cancer stem-like cells」的研究論文，該研究證明DROSHA與β-Catenin相互作用，以不依賴RNA裂解的方式反式激活STC1，從而有助於乳腺癌幹細胞樣細胞（BCSC）的特性。

DROSHA mRNA穩定性通過N6-甲基腺苷（m6A）修飾而增強，該修飾被AURKA在BCSC中激活。AURKA通過抑制METTL14的泛素化和降解以促進DROSHA mRNA甲基化來穩定它。此外，AURKA與DROSHA轉錄物的結合進一步增強了m6A閱讀器IGF2BP2的結合，從而穩定了m6A修飾的DROSHA。此外，野生型DROSHA而不是m6A甲基化缺陷型突變體，可以增強BCSC保持性，而抑制DROSHA m6A修飾則可以減弱BCSC性狀。該研究揭示了AURKA誘導的致癌性m6A修飾是乳腺癌DROSHA的關鍵調控因子，並鑑定了在促進BCSC表型方面的新型DROSHA轉錄功能。

DROSHA將primary miRNA加工成miRNA前體。越來越多的證據表明，DROSHA直接調節整個轉錄組的各種RNA代謝，包括轉錄後控制RNA穩定性，可變剪接， 3'-末端加工和轉錄終止。在病理上，DROSHA在多種癌症類型中異常表達， 並且通過其miRNA加工和RNA裂解功能在癌症進展中貢獻。

最近的一項研究報導，DROSHA通過與CBP80和RNA聚合酶II作用，特異性結合近端啟動子區域以誘導基因轉錄。然而，DROSHA的這種轉錄作用如何促進了腫瘤的發展，所涉及的潛在機制還鮮為人知。此外，以前的研究表明DROSHA在癌症中受到關鍵癌基因的轉錄調控。例如，c-Myc直接與DROSHA啟動子的E-box結合以激活其在B淋巴瘤細胞和肺癌細胞中的轉錄。然而，在腫瘤發展過程中DROSHA mRNA穩定性的調控仍然未知。

m6A是mRNA中的一種高度普遍的修飾，並被m6A結合蛋白（閱讀器）識別，該蛋白通過調節其剪接，翻譯或穩定性來決定mRNA的命運。m6A修飾是由核心METTL3-METTL14-WTAP m6A甲基轉移酶複合物催化的（書寫者）並被兩種關鍵的擦除酶（FTO和ALKBH5）清除，這些因素對於癌症的發生和發展至關重要。例如，ALKBH5使新生的FOXM1轉錄本去甲基，並通過lncRNA FOXM1-AS增強FOXM1的表達，從而促進膠質母細胞瘤的致瘤性。新近鑑定的m6A閱讀蛋白（IGF2BP1-3）也通過穩定致癌靶標（尤其是MYC）的mRNA甲基化在癌症中發揮致癌作用。因此，m6A修飾是否調節DROSHA mRNA穩定性以促進致瘤性值得研究。

Aurora激酶A（AURKA）癌基因在多種腫瘤中過表達，並在癌症發展中起多種作用。最近研究還表明，AURKA與hnRNP K協同作用，在激活MYC啟動子方面顯示出與核激酶無關的功能。該研究發現DROSHA與β-Catenin相互作用以非規範的方式激活了乾性基因STC1，以促進BCSC特性。此外，通過m6A修飾增強了DROSHA mRNA的穩定性，而m6A修飾又由AURKA-METTL14軸介導，並由AURKA-IGF2BP2複合物穩定。DROSHA m6A修飾的耗竭顯著抑制BCSC表型。總而言之，這些發現揭示了AURKA介導的m6A修飾是DROSHA表達的關鍵調節因子，並定義了DROSHA在BCSC維持中的反式激活作用。

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