劉強團隊發現可逆轉乳腺癌他莫昔芬耐藥的新靶點

本文來自微信公眾號：X-MOLNews

細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）是最重要的腫瘤蛋白之一，可促進腫瘤細胞增殖和乳腺癌的他莫昔芬耐藥，但是其關鍵的作用機制尚不明確。長非編碼RNA可以調控腫瘤的發生、增殖、轉移以及耐藥過程，其作用方式包括結合DNA、結合RNA和結合蛋白等。長非編碼RNA在乳腺癌他莫昔芬耐藥中作用以及是否結合併且調控Cyclin D1的表達尚不清楚。

近日，《自然•通訊》（Nature Communications）在線發表中山大學孫逸仙紀念醫院劉強教授團隊的研究成果，報導了長非編碼RNA DILA1可抑制Cyclin D1降解，促進乳腺癌對他莫昔芬耐藥的作用及其機制。

該研究通過高通量測序鑑定出與Cyclin D1直接結合的長非編碼RNA DILA1，DILA1 主要分布於細胞核內，並且在他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞高表達，敲降和過表達的實驗證實DILA1具有調控乳腺癌細胞增殖和他莫昔芬耐藥的作用。動物體內實驗表明，敲降DILA1可減少Cyclin D1表達、抑制腫瘤細胞生長，並且恢復耐藥細胞對他莫昔芬的敏感性。

目前的研究報導第286位蘇氨酸（Thr286）的磷酸化對Cyclin D1的泛素化降解是必須的。機制研究發現，DILA1可直接抑制Cyclin D1的Thr286磷酸化，從而阻止Cyclin D1的泛素化降解，導致他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞中Cyclin D1蛋白的過表達。

對於接受他莫昔芬治療的雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌患者，DILA1高表達組與低表達組相比，Cyclin D1的表達水平顯著較高，無復發生存期顯著縮短，表明DILA1與ER+乳腺癌患者的預後密切相關。

該研究的重要意義在於：（1）揭示Cyclin D1的降解調控異常對乳腺癌他莫昔芬耐藥的作用。（2）鑑定出與Cyclin D1 直接結合的長非編碼RNA DILA1，可調控Cyclin D1的泛素化降解。（3）證實DILA1與ER陽性乳腺癌的不良預後相關，可作為逆轉乳腺癌他莫昔芬耐藥的潛在分子靶點。

該文章的通訊作者為中山大學孫逸仙紀念醫院的劉強教授，第一作者為中山大學孫逸仙紀念醫院的史錢楓博士研究生、李玉東博士和李舜穎博士。

LncRNA DILA1 inhibits Cyclin D1 degradation and contributes to tamoxifen resistance in breast cancer

Qianfeng Shi, Yudong Li, Shunying Li, Liang Jin, Hongna Lai, Yanqing Wu, Zijie Cai, Mengdi Zhu, Qian Li, Ying Li, Jingru Wang, Yujie Liu, Zongqi Wu, Erwei Song, Qiang Liu

Nat. Commun., 2020, 11, 5513, DOI: 10.1038/s41467-020-19349-w

劉強教授簡介

劉強，博士生導師，中山大學孫逸仙紀念醫院普外科主任、乳腺腫瘤中心主任、乳腺外科主任，逸仙乳腺腫瘤醫院副院長。新加坡國立大學外科學博士，哈佛大學Dana Farber癌症中心講師。2011年以「中山大學百人計劃」引進回國。現任廣東省醫學會乳腺病分會常委及秘書、中國普通外科雜誌編委、中國國家自然科學基金委的評審專家，並應邀擔任Oncogene、GUT、Molecular and Cellular Biology 等SCI雜誌的審稿人。劉強教授長期從事乳腺腫瘤科研及臨床工作，擅長乳腺癌的手術和綜合治療，尤其新輔助治療，高難度保乳手術以及疑難乳腺癌如三陰乳癌的個體化精準治療，獲得《人民日報》「國之名醫 優秀風範」稱號。對乳腺癌的幹細胞、微環境及內分泌耐藥有較深入的研究，主持多項國家級重點項目，包括國家973重大科學研究計劃項目和國自然重點項目、國家自然科學基金面上項目及省部級基金項目。已發表SCI論文70餘篇，包括Cell、Cancer Cell、Cell research、Nature Communications等高水平雜誌的通訊作者論文。