Nat Comm | 可逆轉乳腺癌他莫昔芬耐藥的新靶點

2020-11-12 BioArt

責編 | 酶美


Cyclin D1是最重要的促癌蛋白之一，在ER陽性乳腺癌細胞的增殖和他莫昔芬耐藥中發揮重要作用，但關鍵的作用機制尚不清楚。長非編碼RNA（LncRNA）是一類長度大於200nt的非編碼RNA分子，它通過與DNA、RNA和蛋白結合，在腫瘤的發生發展，轉移和耐藥過程中發揮重要作用。但是目前關於LncRNA在乳腺癌他莫昔芬耐藥中作用，以及是否結合併且調控Cyclin D1的表達尚不清楚。


近日，Nature Communications在線發表中山大學孫逸仙紀念醫院劉強教授團隊的研究成果：LncRNA DILA1 inhibits Cyclin D1 degradation and contributes to tamoxifen resistance in breast cancer，報導了LncRNA DILA1通過抑制Cyclin D1的泛素化降解，促進乳腺癌對他莫昔芬耐藥的作用。



該研究首先發現在他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞中Cyclin D1的蛋白表達水平較親本株明顯升高，提示Cyclin D1的轉錄後或者翻譯後調控在他莫昔芬耐藥中可能具有重要作用。為了探究LncRNA是否能夠通過結合Cyclin D1影響他莫昔芬耐藥，團隊成員開展了RIP-seq實驗，篩選鑑定出與Cyclin D1直接結合的LncRNA DILA1。DILA1 主要分布與細胞核內，並且在他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞高表達，敲降和過表達的實驗證實DILA1具有調控乳腺癌細胞增殖和他莫昔芬耐藥的作用。為了研究DILA1在體內的作用，團隊成員進行了動物實驗，給荷瘤小鼠注射ASOs，有效地敲降了DILA1的表達，降低了Cyclin D1蛋白水平、抑制了移植瘤的生長，並且恢復了耐藥細胞對他莫昔芬的敏感性。


目前的研究報導Cyclin D1的泛素化降解必須依賴第286位蘇氨酸（Thr286）的磷酸化。機制研究發現，DILA1通過抑制泛素化降解來穩定Cyclin D1，進一步研究表明，DILA1直接抑制Cyclin D1的Thr286磷酸化，從而阻止了Cyclin D1從胞核到胞漿的轉運和泛素化降解，導致他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞中Cyclin D1蛋白的累積。


為了探究DILA1的臨床意義，團隊成員收集了接受過他莫昔芬治療的雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌患者的臨床標本，並進行免疫組化和原位雜交分析。發現DILA1高表達組與低表達組相比，Cyclin D1的表達水平顯著較高，無復發生存期顯著縮短，表明DILA1與ER+乳腺癌患者的預後密切相關。



該研究主要有以下三大創新點：1.首次揭示了Cyclin D1的泛素化降解調控異常在乳腺癌他莫昔芬耐藥中起的關鍵作用。2.鑑定出與Cyclin D1 直接結合的LncRNA DILA1，調控乳腺癌他莫昔芬耐藥。3.證實了DILA1在ER陽性乳腺癌中的預後預測價值，有望作為逆轉乳腺癌他莫昔芬耐藥的分子靶點。


該文章的通訊作者為中山大學孫逸仙紀念醫院的劉強教授，第一作者為中山大學孫逸仙紀念醫院的史錢楓博士研究生，李玉東博士和李舜穎博士。


原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19349-w


製版人：十一

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