Cell:鑑定出人胚胎幹細胞產生神經外胚層的新途徑

2020-11-28 生物谷

2016年3月31日/生物谷BIOON/--神經元如何成為神經元？它們都起始於胚胎幹細胞，即未分化的有潛力變成體內任何一種細胞的幹細胞。

然而，在此之前，這是如何精確發生的在某種程度上是一個科學秘密。如今，在一項新的研究中，美國加州大學聖巴巴拉分校神經科學家們破解出胚胎幹細胞分化為神經元和其他類型細胞之前發生的一些早期變化。

通過研究盤碟中的人胚胎幹細胞，加州大學聖巴巴拉分校博士後研究員Jiwon Jang發現一種新的途徑在細胞分化中發揮著關鍵作用。相關研究結果於2016年3月24日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Primary Cilium-Autophagy-Nrf2 (PAN) Axis Activation Commits Human Embryonic Stem Cells to a Neuroectoderm Fate」。

論文通信作者、加州大學聖巴巴拉分校分子、細胞與發育細胞學系Kenneth S. Kosik教授說，「Jiwon的發現是非常重要的，這是因為它提供我們對胚胎幹細胞工作方式和它們開始經歷分化方式的基本理解。對這個領域而言，這是一個非常基本的但之前一直並未為人們所認識的知識。」

當人胚胎幹細胞開始分化時，它們形成有潛力變成腦細胞（如神經元）的神經外胚層（neuroectoderm）；或者最終變成組成器官、肌肉、血液和骨組織的細胞的中內胚層（mesendoderm）。

Jang發現了被他和Kosik稱作PAN（Primary cilium-Autophagy-Nrf2，即初級纖毛-自噬-Nrf2）軸的途徑中的一些步驟。這種新鑑定出的途徑似乎決定著胚胎幹細胞的最終命運。

Jang解釋道，「PAN軸在胚胎幹細胞命運決定中發揮著非常重要的作用。細胞周期G1階段時間延長誘導纖毛突出，而且這些細胞觸鬚暴露的時間越長，它們能夠收集的信號越多。」

一段時間以來，科學家們就已了解G1階段，但是他們並不清楚它在胚胎幹細胞分化中的作用。Jang的研究證實在變成神經元的胚胎幹細胞中，延長G1階段會觸發一系列事件，從而導致胚胎幹細胞分化為神經外胚層。

在G1階段延長時，細胞產生初級纖毛，即能夠檢測它們所在環境的觸鬚狀突起。這種初級纖毛激活細胞自噬過程中的垃圾處理系統。

另一種重要因子是Nrf2，它監控細胞中的諸如自由基之類的危險分子，這也是健康細胞產生的一種特別重要的任務。

Kosik說，「Nrf2好比是細胞的衛士，它確信細胞正常地發揮功能。Nrf2在胚胎幹細胞中的水平非常高，這是因為幹細胞非常重要。如果沒有Nrf2監控基因組完整性，那麼未來的後代細胞就會陷入麻煩。」

Jang的研究證實在延長的G1階段期間，Nrf2水平開始下降。Kosik注意到，這一點很重要，這是因為Nrf2通常不會下降直到幹細胞已開始分化時。

Jang說，「我們曾認為，在相同條件下，如果幹細胞是相同的，那麼它們將以相同方式分化，但是這並不是我們所發現的情形。細胞命運是由G1階段延長---這會延長初級纖毛暴露於它們的環境信號---控制的。這是種不錯的想法。」（生物谷 Bioon.com）

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Primary Cilium-Autophagy-Nrf2 (PAN) Axis Activation Commits Human Embryonic Stem Cells to a Neuroectoderm Fate

doi:10.1016/j.cell.2016.02.014

Jiwon Jang, Yidi Wang, Matthew A. Lalli, Elmer Guzman, Sirie E. Godshalk, Hongjun Zhou, Kenneth S. Kosik

Under defined differentiation conditions, human embryonic stem cells (hESCs) can be directed toward a mesendoderm (ME) or neuroectoderm (NE) fate, the first decision during hESC differentiation. Coupled with lineage-specific G1 lengthening, a divergent ciliation pattern emerged within the first 24 hr of induced lineage specification, and these changes heralded a neuroectoderm decision before any neural precursor markers were expressed. By day 2, increased ciliation in NE precursors induced autophagy that resulted in the inactivation of Nrf2 and thereby relieved transcriptional activation of OCT4 and NANOG. Nrf2 binds directly to upstream regions of these pluripotency genes to promote their expression and repress NE derivation. Nrf2 suppression was sufficient to rescue poorly neurogenic iPSC lines. Only after these events had been initiated did neural precursor markers get expressed at day 4. Thus, we have identified a primary cilium-autophagy-Nrf2 (PAN) control axis coupled to cell-cycle progression that directs hESCs toward NE.

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