基於結構的藥物設計，通過分析有利和不利的蛋白-配體相互作用，構建結構活性之間的構效關係來指導藥物的發現。過去十年來，一些對活性有利的作用類型被發現和應用，包括氫鍵的受體不是O/N原子而是極化的CH基團，碳滷鍵或者富電子的π體系的弱氫鍵作用。並且，滷素原子與Lewis鹼的σ-空穴鍵（σ-hole）的有利貢獻是得到大量實驗和理論模型的證實的。一些多極相互作用方式的重要性也被強調，除了陽離子-π外，陰離子-π也得到了一些認可。這些有利的潛在相互作用類型，在本文中統稱為非常規的相互作用（unusual interactions）。
作者將Taylor的概念應用於蛋白質-配體結合位點，探究了蛋白質資料庫（RCSB）中不同類型的作用模式，洞察分子間的相互作用偏好，並對其與分子識別的相關性進行統計評估。本文的目的是為了更清楚地了解一些不尋常的分子間相互作用的重要性，如σ-空穴鍵、弱氫鍵和偶極相互作用。表1列出了作者分析蛋白質環境的配體官能團。
本文的統計分析用Rf值，表示配體原子與給定類型的蛋白質原子形成接觸的概率，具體就是該類型原子的暴露表面積與蛋白質-配體結合位點中的總暴露表面積之比。Rf＞1的作用特徵表示被偶然發現的次數比預期的多，便可認為是這些相互作用在蛋白質結合位點的環境中是有利的。
圖1. 配體官能團的SMARTS模式
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結果
如圖2所示，芳香環上的配位氯原子與蛋白的相互作用特徵的Rf分布圖。Rf值大於1表明對應的作用特徵在PDB中比偶然發現的更常見。作用特徵包括與極化CH基團(C_ali_don, Rf= 1.23 ± 0.07)，π體系(C_pi, Rf= 1.21 ± 0.05), 非極性原子的超集(apolar, Rf= 1.02 ± 0.02)。從圖2中，氯原子與羰基氧原子（O_pi_acc）相互作用沒有高Rf值，但是當涉及相互作用角度的統計分析時，便會得到不一樣的結果。如圖3中的藍點表示氯原子與羰基氧（O_pi_acc）的相互作用Rf與C-Cl鍵延伸的角度偏差α的分布函數，在角度範圍0-40°內，Rf數值都明顯高於1。如果滿足特定的距離和角度，氯原子與極性蛋白殘基的相互作用也被認為是有利的（如與電子對供體有良好的σ-hole鍵合作用）。作者取了α=0-40°的相同角度範圍，探究其他滷素與羰基氧（O_pi_acc）的相互作用Rf，統計結果與前人的一致，除了氟之外的滷素，都可形成穩定的σ-空穴相互作用，並且隨著原子尺寸的增加而增加。
氟取代基在藥物設計中也有著廣泛的應用，因為它對藥物的效價、代謝、膜透性或P-gp轉運有調節作用。作者進一步分析了取代F與蛋白受體的四種相互作用特徵的Rf。氟原子的負電荷可指向極化的H-C鍵的部分正電荷，從而有利於偶極排列；另外，氟原子通過堆積作用與強的氫鍵供體N也形成有利的相互作用。
圖2. 配體氯原子相互作用的Rf統計圖
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圖3. 氯原子與蛋白相互作用的Rf值與角度之間分布圖
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作者進一步對其他相互作用類型，比如涉及到腈基、磺醯基、芳香硫原子的Rf分布情況做了相關統計。不同的相互作用都有一定的傾向性，可應用於基於結構的藥物設計。結果還表明，在所確定的幾何範圍內，這些相互作用不僅具有吸引力，而且與其他有利相互作用相比，具有高度的競爭性。圖4列出了本文中所研究的所有高Rf數值相互作用類型的代表性示例。
圖4. 氯原子、氟原子、腈氮原子、磺醯氧原子和芳香環中硫原子中具有高Rf值相互作用的代表性示例
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總結
本文總結的非經典並且被認為是有利的相互作用及相關角度範圍，對於結構導向的親和性優化很有吸引力。值得注意的是，作者還發現了其他具有很高Rf值的相互作用，例如腈基與精氨酸側鏈的胍基，或磺胺類藥物的氧原子與賴氨酸殘基的氨基之間的相互作用，據我們所知，這些相互作用在藥物設計還沒有得到廣泛的探索。顯然，用這種方法可以研究其他一些有趣的相互作用特徵，這將是未來工作的重心。此外，有必要對較低的Rf值相互作用類型進行深入研究。找出蛋白-配體中不利的作用力，在藥物研發的早期，識別共晶結構或理論模型結合模式中的不利相互作用，可以顯著減少優化周期，實現與靶蛋白的理想結合力。
參考文獻：
Kuhn, Bernd, et al. "How Significant Are Unusual Protein–Ligand Interactions? Insights from Database Mining." J. Med. Chem. 2019, 62, 22, 10441-10455
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