口服給藥方便快捷，然而蛋白質和肽類等大分子生物藥口服給藥存在障礙。在過去10多年中，獲批上市的藥品中口服給藥方式仍佔據主導地位，多數大分子生物藥依然通過注射或輸注方式給藥。
為解決生物藥口服給藥問題，科學家們寄希望於開發新材料，以克服此類問題。近日，Nature刊登了一篇關於蛋白質和肽類口服給藥輸送材料的綜述。
蛋白質和肽類口服輸送的三大屏障
胃腸道基於自身的結構和功能，將碳水化合物、蛋白質和其他營養物質降解成易消化、吸收的胺基酸和單糖等，同時，可預防病原體入侵體內。所以，口服藥物吸收前必須克服諸多生理障礙，而蛋白質和肽類的口服生物利用率
蛋白質和肽類口服給藥需克服生化屏障、粘液屏障和細胞屏障。
圖1. 口服蛋白質和肽類的生理障礙
生化屏障 Biochemical barrier
由於口服藥物停留時間較短、暴露有限，故一般口腔不認為是口服藥物輸送的顯著障礙。但胃部和腸道的酸性和鹼性環境，對肽類和蛋白質造成變性失活和產生降解作用；胃部和腸道的各種蛋白酶，對肽類和蛋白質產生切割和降解成亞單元結構。這些對蛋白質和肽類的口服給藥至關重要。
粘液屏障 Mucus barrier
胃腸道中的粘液，主要由粘蛋白組成，粘蛋白是一類高度糖基化的糖蛋白，由於其帶電的瓶狀結構，易於形成凝膠。粘液還含有水、脂類、電解質、免疫球蛋白、抗菌肽、蛋白酶抑制劑和各種其他活性蛋白質。粘液的主要功能之一是促進食物、乳糜和糞便通過身體。粘液也起到物理屏障的作用，限制藥物和其他分子從管腔擴散到下層上皮細胞。
細胞屏障 Cellular barrier
粘液屏障下方的細胞在腸腔和血流之間形成了物理屏障。
蛋白質和肽類口服輸送材料
根據尺寸大小等，可將蛋白質和肽類口服輸送材料分為：小分子輸送材料（如蛋白酶抑制劑、螯合劑等）、天然和合成生物聚合物（如陽離子聚合物、硫醇化聚合物等）、基於粒徑系統（如無機納米粒、膠束、脂質體等）以及宏觀系統（如微針、聚合物支架等）四大類型。
圖2. 蛋白質和肽類口服輸送材料
小分子輸送材料
許多小分子（
天然和合成生物聚合物
天然和合成生物聚合物，包括腸毒素肽衍生物、陰離子聚合物（如聚丙烯酸或纖維素等）、陽離子聚合物（如為細胞穿透肽(CPPs)、殼聚糖和殼聚糖衍生物等）以及硫醇化聚合物等。這類聚合物主要改善粘液和細胞物質的轉運、作為滲透增強劑等發揮作用。
基於粒徑系統（Particle-based systems）
基於粒徑系統的輸送材料，如聚合物、無機納米粒、膠束、脂質體、納米纖維等。聚合物顆粒廣泛用於口服藥物輸送，其在酸鹼度、溫度和其他環境因素的驅動下分解並釋放藥物。無機納米粒子已經用於肽類和蛋白質的口服輸送，主要優勢包括多種可用核心材料、生物相容性、熱穩定性、對特定刺激的響應等。脂質體是球形囊泡，作為載體可保護藥物和蛋白質免受酶的降解。
宏觀系統（Macroscopic systems）
宏觀系統輸送材料，如黏膜粘附貼劑、微針、聚合物支架、水凝膠等。黏膜粘附貼劑通過在特定位置且僅在一個方向釋放藥物，將口服給藥所經歷的稀釋效應降至最低。微針技術最初設計為一種微創手術，將藥物輸送到皮膚的最外層。可降解的聚合物支架製成載藥裝置，能夠實現特定的釋放曲線。
圖3. 口服藥物輸送材料的作用機理
其他設計考慮
除了口服藥物輸送材料外，還必須考慮幾個重要參數，如藥物裝載能力和釋放動力學、商業可行性、藥物或載體材料或蛋白質的修飾，以進一步改善口服藥物輸送。監管方面考慮，為了加快審批過程，企業可能會尋求向美國FDA申報批准，以降低審批風險。
總之，在過去十多年中，得益於新技術和材料的快速發展，已經實現了蛋白質口服給藥的裡程碑事件。然而蛋白質類藥物的口服給藥依然是一項挑戰，但蛋白質口服給藥的前景極其是光明的。
參考材料：
1. Brown, T.D., Whitehead, K.A. & Mitragotri, S. Materials for oral delivery of proteins and peptides. Nat Rev Mater (2019)
2. US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA approved drug products Semaglutide.
3. von Halling Laier, C. et al. Microcontainers for protection of oral vaccines, in vitro and in vivo evaluation. J. Control. Release 294, 91–101 (2019).