近年來，肽類藥物迅速發展，多款重磅產品獲批上市。
2017年12月美國FDA批准Novo Nordisk（諾和諾德）公司的口服降糖藥胰高血糖素樣肽1受體激動劑索馬魯肽（Semaglutide）上市，用於治療2型糖尿病，這是口服肽類療法的裡程碑。
圖1. 各階段肽類藥物研究和開發現狀
肽類藥物因口服生物利用度差，通常注射給藥。在緊急情況下注射給藥很有優勢，但幾十年來每天堅持注射胰島素等治療藥物，患者的依從性較差，即便每周注射一次，持久性仍不夠理想。
科學家們努力探索肽類藥物更便利的給藥途徑，包括口服、鼻內、眼部、肺、口腔和透皮給藥等。毋庸置疑，口服給藥更受患者歡迎。Nature近日刊文論述了口服肽類療法的進展。
由於胃腸道的結構和功能，導致肽類藥物口服給藥途徑較困難。如蛋白質被酶降解為便於吸收的小分子。肽類攝入體內首先遇到唾液中的消化酶，進入胃部後處於強酸環境並遇到胃蛋白酶、組織蛋白酶等，到達腸道後又有蛋白水解酶分解。
圖3. 肽類藥物口服給藥障礙
雖然，目前已開發優化肽類藥物特性的方法，包括整合分子大小和分子特徵（例如氫鍵能力、親脂性、環化和極性表面積）的模型，但還沒有有效的框架可以普遍適用於肽類口服製劑的合理開發。
除胃腸道結構和功能外，開發口服肽類藥物的其他主要考慮因素是胃腸道的個體差異，包括粘液和酶的產生程度以及胃排空和腸道動力的控制。
胃腸轉運速率決定了肽暴露於上皮細胞的關鍵因素，可能受攝食量、成分和時間等影響。腸道動力的可變性和不同吸收速率與糖尿病胰島素等療法的發展特別相關；輕度血糖異常或糖尿病患者可能存在腸動力失調，即使血糖控制不佳也會導致1型或2型糖尿病患者胃排空受損。
此外，個體間差異如消化酶、肽酶和相關轉運蛋白的表達，可能有助於跨膜藥物吸收的時間和程度。
圖4. 變異因素的解決方案
口服肽類的開發設計策略，通常採取組合形式，包括滲透促進劑、對抗酶降解、納米顆粒載體、腸道貼劑和微針裝置等。
圖5. 口服肽類的開發設計策略
1. 滲透促進劑
滲透促進劑既可以通過促進未降解肽通過上皮細胞的途徑作用於細胞外途徑，也可以通過幹擾細胞間連接和粘附蛋白的功能作用作用於細胞外途徑。例如，可以通過螯合劑隔離鈣離子，鈣離子是上皮鈣粘蛋白功能同時需要的輔助因子，也是一些蛋白酶的輔助因子。
2. pH調節
胃蛋白酶在胃的酸性環境中很容易分解多肽。含有多肽的口服給藥方式可以包裹一層酸性穩定的腸衣，以防止其在胃中溶解。另一個繞過腸道酶的策略是直接抑制酶，酶抑制劑包括肽酶抑制劑、大豆胰蛋白酶抑制劑和白蛋白抑制劑等。
3. 肽環化（Peptide cyclization）
環合策略去除暴露的N端和C端，這些肽特別容易被酶解。環合策略多大程度提高口服肽類的吸收尚不清楚。有報導近125個環肽的理化參數和口服吸收特性，大多數的小肽的口服生物利用度有限。
4. 粘液穿透劑（Mucus-penetrating agents）
已有策略開發粘液溶解劑或粘液穿透劑共同製備肽類，以提高肽類通過粘液屏障的速率。
5. 細胞穿透肽類（Cell-penetrating peptides, CPP）
CPP可能與膜糖胺聚糖相互作用，穿過胞吞途徑，最終通過胞吐作用將蛋白質遞送至體循環。另一方面，CPP可通過能量無關的機制。目前已發現大量依賴能量或能量無關的途徑和機制，有助於CPP及其載體進入細胞，而這些途徑的效率可能高度依賴CPP、載體和細胞類型的特異性。
6. 腸道貼劑（Intestinal patches）
用於口服藥物遞送的腸道貼劑保護藥物儲免於局部降解，同時將藥物運輸至吸收上皮附近。
7. 水凝膠（Hydrogels）
水凝膠含有水、交聯聚合物和蛋白質等，可以延長肽類在腸道特定區域的滯留時間，並抵制酶降解。
8. 微針裝置（Microneedle devices and milliposts）
基於設備的傳遞技術來遞送肽類和蛋白質，類似於Rani Therapeutics公司開發的微型注射膠囊RaniPill。
圖6. 微型注射膠囊RaniPill
參考文獻：
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