Gyrase B』三維結構（左）及結構域運動（右）
近日，中科院生物物理研究所王大成課題組與畢利軍課題組合作在Nucleic Acids Research雜誌上發表的題為Crystal structure of DNA gyrase B』domain sheds lights on the mechanism for T-segment navigation的研究論文獲得Faculty of 1000 Biology的推薦和點評。此前，對於DNA鏈如何穿越到達待校正DNA這一基本的拓撲結構功能的動態過程的了解處於空白狀態。該項研究結果解析DNA拓撲異構酶核心結構，揭示DNA穿鏈新機制，具有重要的基礎理論意義。同時，由於Gyrase B』對病原菌的生存至關重要，其精細結構對提供研發廣譜的相關藥物，特別是抗生素的靶標，具有應用前景。
與有機體中多肽鏈摺疊成蛋白質時常會出錯相類似，DNA在細胞中重組、轉錄、複製、修復過程中也會發生錯誤，形成具有反常拓撲結構的「毒性」分子。如果不能糾正，細胞的正常功能會受到嚴重幹擾，並可能導致死亡。因此，對其功能機制的研究是一個關係著原核生物正常生存的一個重要科學課題。
由於DNA的雙鏈結構，其結構的錯誤類型和校正方式要比多肽鏈複雜許多。在包括各種病原菌在內的原核生物中，負責對DNA錯位雙鏈結構校正的是一類稱為拓撲異構酶（Gyrase）的蛋白質分子，它是由三個基本部分構成的複雜分子機器，其核心是包含酶分子活性中心的部分，稱為Gyrase B』。顯然，這是保證細胞生存的基本蛋白質分子。Gyrase B』接受由酶分子N端通過ATP酶傳遞來的校正DNA鏈（T-segment），並需保證以正確的方位和取向輸運到位於分子Ｃ端需要校正的拓撲錯位DNA鏈（G-segment），最後完成DNA 的拓撲結構校正。DNA Gyrase B』發現已有30年歷史，但此前對它的三維結構及如何完成功能作用的機制始終處於未知狀態。
生物物理所王大成課題組與畢利軍課題組合作，在2.8埃解析度解析了結核桿菌DNA Gyrase B』的三維結構並揭示其作用機制，這是原核生物的第一個Gyrase B』結構。研究發現，Gyrase B』分子一個螃蟹狀的新型二聚結構，深度的綜合性結構分析結合一系列分子生物學突變實驗揭示，該蟹狀結構的「鉗子」和「殼體」可在特定條件下發生「開合」運動（如圖）。
在這一過程中，Gyrase B』分子調控、限定DNA鏈的正確方位和取向，以正常輸運穿鏈DNA（T-segment）。同時發現，在DNA鏈與閉合的通道（「殼體」）間存在集中的負電荷，它們相互作用產生高能位，推動「通道」打開，如水閘導航船隻過閘門一樣。由此顯示，在DNA拓撲異構酶分子機器中裝載和輸運DNA穿鏈採取一種特殊的「水閘模式」。由於Gyrase B』結構及其與功能關係的解析，使其有可能構建DNA拓撲異構酶Gyrase完整的分子機制，同時「水閘」模式的提出首次揭示DNA穿鏈可以通過Gyrase B』「導航」傳遞實現DNA拓撲結構校正的可能結構機理。
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