Nature_重建人類發展的時鐘

2021-01-14 臨床與基礎研究


京都大學（Kyoto University）領導的研究人員利用誘導的多能幹細胞（iPSC）重構了人類的「分割時鐘」，這是胚胎發育研究的重點。從受精卵的第一個部分開始，一個複雜的蛋白質和基因網絡相互推拉，以構建形成我們器官的細胞模式。就像鐘擺一樣，每個擺動和脈衝都需要仔細對齊，以保持形成生命的節奏。但是，我們對人類早期發展的許多理解都極為有限，一個關鍵原因是缺乏能夠複製這些複雜生物過程的實驗模型。該研究發表在《Nature》上。


京都大學ASHBi人類生物學高級研究所研究小組負責人Cantas Alev解釋說：「例如，在人類受精後約20天，即發生了所謂的「發生體發生」的過程。這是胚胎發育出稱為'somites'的明顯節段並確定身體的基本分段模式的時候。Somites最終有助於椎骨和肋骨的形成。」 節段的出現是由「節段時鐘」決定的，節段時鐘是控制和指導其出現的遺傳振蕩器。儘管已經在小鼠，雛雞和斑馬魚中研究了分段時鐘基因及其在發育中的作用，但在人類中對它們幾乎一無所知。




圖1，關於重構分段時鐘和PSM角色的論文的圖形摘要（京都大學/大內田美aki / Cantas Alev）。



解決此問題的一種方法是使用幹細胞重建時鐘。在ASHBi，京都大學iPS細胞和研究應用中心以及RIKEN的成員組成的團隊著重於利用人類iPS細胞形成「前體中胚層」，即體節的前體細胞來進行研究。「我們從模仿早期發育過程中活躍的信號傳導途徑開始。運用我們在胚胎學中的知識，我們成功地產生了前聲中胚層或PSM及其後代的培養物，」 Alev繼續說道。 「研究以有節奏的方式表達的基因不僅表明它們在五個小時內振蕩，而且還揭示了我們尋找的'分段時鐘'的新穎遺傳成分。」


圖2，人類PSC衍生的PSM的分子和功能分析。

a，從人PSC中逐步誘導和分化PSM的示意圖。 後綴「 i」表示抑制了途徑。 DM，皮膚切開術； PS，原始條紋； PSM，早熟中胚層； SCL，菌核刀； SM，體質性中胚層。 b，逐步誘導的PSM及其衍生物的RNA-seq數據。 將每個基因每百萬個基因定位圖讀數（FPKM）值的每千個轉錄片段的片段標準化為所有樣本的平均值（n = 3）。 c，主成分分析（PCA）圖，以粉紅色突出顯示建議的發展軌跡。


除了簡單的基因振蕩，研究小組還複製了分段時鐘的第二個標誌，即表達的「波」。然後，他們使用基因編輯技術評估了與脊柱變形有關的關鍵基因的功能。不出所料，這些基因的突變極大地改變了分割時鐘的各個方面，包括同步和振蕩。然後，他們進一步從患有上述遺傳缺陷的患者體內產生了iPS細胞，確定了所涉及的突變並進行了糾正。這項研究表明，iPS細胞如何優雅地用於概括人類胚胎發育和其他複雜生物過程的各個方面。

圖3，使用患者iPS細胞和等基因對照對疾病表型進行體外概括和分子分析。

a，基於ssODN的靶向策略的概述，用於產生點突變（HES7R25W）報告基因細胞系。 b，評估患有SCD（SCDP1和SCDP2）患者的HES7R25W和iPS細胞系對DLL1陽性PSM的誘導效率。 n = 3個實驗。 c，HES7R25W，SCDP1-A和SCDP2-E PSM的二維振蕩分析。 將信號歸一化為最大振蕩峰。 n = 3個實驗。

圖4，人類iPS細胞來源的菌核儀的功能評估。

a，評估人誘導的鞏膜刀的體內骨和軟骨形成能力。 從健康對照或野生型（1231A3）和螢光素酶報導iPS細胞系（625-D4和625-A4）逐步誘導PSC衍生的菌核體皮下移植。 移植後兩個月使用IVIS對移植細胞進行評估； 注射側用虛線或彩色圓圈標記。 用白色箭頭標記的野生型iPS細胞系（1231A3）的軟骨和骨形成區域。 b，從移植的小鼠1和3中分離的野生型硬核切刀衍生的體內軟骨和骨組織的整個圖像在d中顯示。 比例尺，4毫米。 c，體外人類硬化劑衍生的軟骨的代表性染色（來自3D軟骨形成誘導）切片。d，人誘導的硬化的體內軟骨和骨的代表性全標本（左上）和切片的組織學染色（左下）。 比例尺，100μm。 五色標記的代表性區域有代表性的染色，分別代表體內人軟骨內骨的形成； n =3。I，增生的人類軟骨； II，肥大性軟骨； III，使軟骨骨化並形成人骨。 比例尺，100μm。 e，代表性的部分和d所示的區域染色。 在人體內的鞏膜刀切開的軟骨區域中進行番紅素O和COL2染色； von Kossa和COL1在軟骨化和形成骨區域中染色。 大部分促成軟骨或骨形成的細胞均為HNA陽性，並且是人類起源的（右下）。 n =3。比例尺，100μm。

「像許多發育生物學家一樣，我著迷於胚胎和胚胎發育，通過非常簡單的初始結構形成複雜的器官和組織的優雅和美麗實在令人震驚。我希望擴大我們的研究範圍，用於重建和分析胚胎發育的許多其他方面，對人類發展更加深入了解。」


期刊參考：Matsuda等，Nature. 2020. 用多能幹細胞概括人類分割時鐘。DOI：https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2144-9。

原文連結：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32238941


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