背鍋?反應失敗真不一定是你的錯!過期試劑,能毀掉經典的諾獎反應

做好一個反應，離不開試劑，溶劑，溫度等各個參數的協同作用。在眾多合成反應中，鈀催化對整個合成化學和藥物化學的研究的推到不可估量。也正是其對人類社會發展的貢獻，美國科學家理察-海克、日本科學家根岸英一和鈴木章分享了2010年的諾貝爾化學獎，對應的三個是我們合成工作者耳熟能詳的Heck偶聯，Negishi偶聯，以及Suzuki偶聯。這三個反應都需要鈀和膦配體的參與（也有無配體反應），今天小編和大家分享的文獻和Heck反應相關。最近（2021年），來自GSK的科學家在著名期刊OPRD發文（DOI:10.1021/acs.oprd.0c00432），分享了通過Heck反應合成一個重要化合物過程中發生的故事。這個故事告訴我們：合成化學充滿著很多合理但是未被披露的因素。實驗重複性差，或許就是因為一個簡單的原因，比如溶劑放置時間長了，「失效了」。

故事的起因是：相關人員通過經典的Heck反應合成重要的中間體2。反應的最佳條件如下：Pd(OAc)2(0.5 mol%)/P(o-tol)3(1.5 mol%)，PhMe(3 vol)/NMP(0.75 vol)【NMP由於其對眾多化合物的好的溶解度，以及高沸點，在有機合成中應用非常廣泛】。該反應在最佳條件下，95度下，在2-3小時內即可高效完成，只有低於0.5%的原料1剩餘。然而，在隨後的某次反應中，合成人員發現反應很慢，而且會出現停滯的現象。

由於該反應的重要性，合成人員對「失敗」的反應體系進行了研究，HPLC顯示

反應體系中的O=P(o-tol)3 含量比正常的高出很多。在抽絲剝繭下，結果發現問題的根源來源於長期放置的，也就是舊的NMP。隨著時間的推移，NMP與氧氣發生反應生成NMP-5-OOH，這個化合物可以通過核磁解析鑑定。也正是這個過氧化物將體系中重要的膦配體氧化成氧化物，從而致使Heck偶聯反應緩慢，直至停滯不前。

作者進行了一系列的對照實驗，結果顯示打開過的NMP試劑瓶放置5個月後，可以顯著地徹底地將膦配體氧化成氧化物。

作者考察了在室溫條件下向NMP體系中鼓空氣，下圖所示，隨著時間的不斷推移，過氧化物的含量是越來越高。

作者對比了新開的NMP和含有0.46 mol%過氧化物的NMP對反應的影響。從下圖可以看出，新開的NMP，反應可以在2小時內很快完成。而含有過氧化物的NMP溶劑，反應明顯變慢，在21小時候，原料1仍有1%的剩餘。而且反應出現了明顯的停滯現象。

現在有很多反應都可以在無配體的條件下進行，本文的Heck反應亦是如此。不加配體含有過氧化物的NMP溶劑對反應有影響麼？從下圖可以看出，影響是顯而易見的，很有可能是過氧化物氧化活性催化物種零價鈀，造成反應明顯變慢。

最終合成人員使用新的NMP溶劑順利解決了這一問題，除此之外，增加配體用量到3.5 mol%或加入0.5當量的四丁基溴化銨也可以解決這一問題。作者給出的建議是，在使用NMP之前，可以通過HNMR鑑定溶劑的質量是否過關。這篇文章再次給我們提供了一個實驗失敗或難以重複的原因分析。過氧化物不僅可以毀掉我們的反應，處理不當甚至會引起危險，如無水四氫呋喃的製備等。因此，大家在實驗中對過氧化物需要特別留意。

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