CDK抑制劑CR8可作為分子膠水來降解細胞周期素K

2020-11-27 科學網

CDK抑制劑CR8可作為分子膠水來降解細胞周期素K

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/6/5 9:28:52

美國哈佛大學Benjamin L. Ebert、瑞士弗裡德裡希·米舍爾生物醫學研究所Nicolas H. Thomä等研究人員合作發現，CDK抑制劑CR8可作為分子膠水來降解細胞周期素K。2020年6月3日，《自然》在線發表了這一成果。

通過系統地挖掘資料庫來了解4,518個臨床和臨床前小分子的細胞毒性與數百種人類癌細胞系中E3連接酶成分表達水平之間的相關性，研究人員確定了CR8（一種細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的抑制劑）可作為分子膠水。CR8的CDK結合形式具有一個與溶劑接觸的吡啶基部分，可誘導CDK12–細胞周期素K和CUL4銜接蛋白DDB1之間形成複合物，從而繞過了對底物受體的需求，並使得細胞周期素K被泛素化和降解。

 

這項研究表明，表面暴露部分的化學變化能夠讓抑制劑獲得分子膠水的性能。因此，研究人員認為這將是一種更廣泛的策略，從而將靶標結合分子轉化為分子膠水。

 

據了解，分子膠水化合物誘導蛋白質間相互作用，在泛素連接酶作用下導致蛋白質降解。與傳統的酶抑制劑不同，這些分子膠降解劑在化學計量上起催化作用，以快速消耗以前無法接近的靶標。它們在臨床上有效且廣受歡迎，但迄今為止只是偶然發現的。

 

附：英文原文

Title: The CDK inhibitor CR8 acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K

Author: Mikoaj Sabicki, Zuzanna Kozicka, Georg Petzold, Yen-Der Li, Manisha Manojkumar, Richard D. Bunker, Katherine A. Donovan, Quinlan L. Sievers, Jonas Koeppel, Dakota Suchyta, Adam S. Sperling, Emma C. Fink, Jessica A. Gasser, Li R. Wang, Steven M. Corsello, Rob S. Sellar, Max Jan, Dennis Gillingham, Claudia Scholl, Stefan Frhling, Todd R. Golub, Eric S. Fischer, Nicolas H. Thom, Benjamin L. Ebert

Issue&Volume: 2020-06-03

Abstract: Molecular glue compounds induce protein–protein interactions that, in the context of a ubiquitin ligase, lead to protein degradation1. Unlike traditional enzyme inhibitors, these molecular glue degraders act substoichiometrically to catalyse the rapid depletion of previously inaccessible targets2. They are clinically effective and highly sought-after, but have thus far only been discovered serendipitously. Here, through systematically mining databases for correlations between the cytotoxicity of 4,518 clinical and preclinical small molecules and the expression levels of E3 ligase components across hundreds of human cancer cell lines3,4,5, we identify CR8—a cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor6—as a compound that acts as a molecular glue degrader. The CDK-bound form of CR8 has a solvent-exposed pyridyl moiety that induces the formation of a complex between CDK12–cyclin K and the CUL4 adaptor protein DDB1, bypassing the requirement for a substrate receptor and presenting cyclin K for ubiquitination and degradation. Our studies demonstrate that chemical alteration of surface-exposed moieties can confer gain-of-function glue properties to an inhibitor, and we propose this as a broader strategy through which target-binding molecules could be converted into molecular glues.

DOI: 10.1038/s41586-020-2374-x

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2374-x

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