生命早期微生物接觸和過敏風險:如何預防|微生物群|預防|接觸|過敏...

過敏在日常生活中越來越常見，包括哮喘，食物過敏，過敏性鼻結膜炎，特應性皮炎等，是全球範圍內最普遍的慢性炎症性疾病。

最近的證據表明，除了遺傳易感性，現代化導致的生活方式的改變也發揮了重要作用。其中包括剖腹產的增加，生命早期使用抗生素的情況增加，西方化飲食和肥胖的發展，以及室內外生活方式和活動模式的變化。

這些因素大多直接或間接影響各種微生物的形成，包括細菌、病毒和真菌；而微生物在形成（早期）免疫反應方面發揮主導作用。在環境和生活方式風險因素的影響下，這種默認程序明顯受到幹擾。

近日，來自德國實驗室醫學研究所的Harald Renz等人在《Nature》發表一篇名為「Early life microbial exposures and allergy risks: opportunities for prevention」的文章，概述了與微生物接觸變化有關的過敏風險因素，並重點介紹了預防過敏的機會。

構建健康的微生物

細菌微生物

在胃腸道、皮膚、口腔、鼻腔和泌尿生殖道中發現了廣泛的細菌群落，其中腸道的細菌群落是研究得最好的。細菌定植在出生後幾個小時開始，並在出生後的第一個月內形成，主要取決於嬰兒的營養來源。

母乳餵養的嬰兒表現出雙歧桿菌(Bifidobacterium)、乳酸桿菌(Lactobacillus)和韋榮氏球菌(Veillonella)的優勢，隨著輔食的引入，這一優勢轉變為擬桿菌(Bacteroides)和梭狀芽孢桿菌(Clostridiales)。

由於營養來源的原因，某些菌株具有明顯的優勢，但生命最初幾年的微生物群在分類單元水平上具有很大程度的個體間和個體內異質性。

總的來說，隨著時間的推移，微生物群落的多樣性和豐富性不斷增加。

然而，生命的最初幾年也是微生物群發展的一個非常脆弱的時期，感染、發燒和抗生素治療的發作等事件都會對微生物群產生直接或間接的影響，而且這些變化有些會隨著時間的推移而持續。超過一定年齡（通常定義為3-4歲），微生物群達到穩定的組成，並持續到成年。

現在已經確定，早期生命的微生物群在形成耐受性免疫功能、防止針對自身抗原和非自身抗原（例如，過敏原）的不良炎症反應方面具有重要作用。

耐性微生物的突出例子包括脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis），它能產生多糖A通過Toll樣受體2（TLR2）誘導調節性T細胞（Treg細胞）發育; 梭狀芽胞桿菌簇IV和XIVA通過轉化生長因子-β（TGFβ）誘導Treg細胞。以及其他未分類的共生菌，誘導結腸Treg細胞表達視黃酸受體相關的孤兒受體-γt (RORγt)或通過TLR-和MyD88依賴途徑從初始CD4+T細胞誘導Treg細胞。

此外，營養素在促進這一微生物群-免疫軸中也起著重要作用。一個突出的例子是厚壁菌門的某些成員對澱粉的發酵，產生了短鏈脂肪酸（SCFA），例如丁酸。丁酸作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，有利於叉頭盒蛋白P3（FOXP3）的表達，因此增強了誘導的Treg細胞的抑制功能。糞桿菌(Faecalibacterium), 乳桿菌(Lactobacillus)和韋榮氏球菌(Veillonella)均屬於厚壁菌門。

許多過敏和特應性患者的微生物菌群改變，主要是通過評估糞便微生物菌群來確定的。異位性皮炎患者皮膚微生物群中也有菌群失調，哮喘患者，上呼吸道和下呼吸道微生物群和食物過敏者胃腸道中也有菌群失調。甚至在臨床體徵和症狀發作之前就可以檢測到菌群失調，並且縱向研究表明，黏膜和皮膚表面微生物定植的幹擾與慢性炎症反應的發展之間存在因果關係。

病毒

人體病毒包括感染宿主的病毒（真核病毒），宿主染色體中可改變宿主基因表達、表達蛋白質甚至產生感染性病毒(原噬菌體、內源性逆轉錄病毒和感染病毒成分)的病毒來源的基因突變，以及感染細菌微生物群成員的病毒(最重要的噬菌體)。

此外，所有成年人都長期感染病毒，這些病毒可能是常見病原體，罕見病原體或未知病原性病毒。

在嬰兒腸道中發現了多種噬菌體和偶發性真核病毒。幾種致病性真核病毒（例如HIV，巨細胞病毒，人乳頭瘤病毒，水痘帶狀皰疹病毒和風疹病毒）可能會在子宮內或陰道分娩時傳播給後代。

此外，儘管子宮內病毒尚未完全鑑定，但在羊水中已檢測到真核病毒[如呼吸道合胞病毒（RSV），愛潑斯坦-巴爾病毒和單純皰疹病毒]，沒有明顯的臨床意義。飲食，生活條件，水質，衛生和社會經濟狀況等環境因素都可能影響腸道病毒的組成。雙胞胎嬰兒之間的密切接觸也會影響病毒的共享。

與腸道細菌菌群相似，腸道病毒在嬰兒期是動態的，在成年後是穩定的。

嬰兒的噬菌體多樣性較高，而成年人則較低，而一生之間個體間的病毒變異仍然很高。早期嬰兒腸道病毒包括高度豐富和多樣的噬菌體群落。

從出生到2歲，真核生物的病毒和細菌的菌群都會擴展，但這伴隨著噬菌體病毒的組成的收縮和向著以微病毒科為主的群落的轉移。腸道真核病毒（如小RNA病毒科、腺病毒科和呼腸孤病毒科）在嬰兒中偶爾被識別，而不是在早期發育過程中持續存在。

真菌

人類真菌群落的多樣性和豐度都不如細菌群落。嬰兒出生後不久通過護理人員和環境被真菌侵染，主要是枝孢菌屬(Cladosporium)、隱球菌屬(Cryptococcus)、酵母菌屬(Saccharomyces)、念珠菌屬(Candida)和馬拉色菌屬(Malassezia)。在健康成年人的大便中，後三種也是佔優勢的。

與環境相比，人類的真菌類群顯示出更低的多樣性，與特定解剖部位的關聯顯示出真菌的選擇和適應性。

例如，皮膚真菌因年齡和性別而異，並且與成年人相比，兒童的真菌更多，多樣性更高。這種變化可能與皮脂組成和皮脂腺活化的差異有關。馬拉色菌佔據大多數皮膚部位，並產生一種芳基烴受體配體，支持上皮細胞並提供紫外線保護。

影響微生物的因素

過敏風險始於子宮內，並在出生後持續，與分娩類型和抗生素使用等重要因素有關，這些因素會影響嬰兒腸道和呼吸道的微生物定植。這些因素的影響可能是累積的和劑量依賴的，可能會長期影響免疫穩態和哮喘和過敏發展的風險。事實上，早期的微生物群對於適當的免疫發展和有益於整體健康狀況至關重要。

剖腹產

在過去的幾十年裡，無論是發達國家還是發展中國家，剖腹產的嬰兒數量都有了相當大的增長，這就提出了高剖產率是否導致了過敏的增加。

儘管許多關於分娩方式對兒童健康影響的研究已經發表，但證據仍在爭論之中。據報導，與陰道分娩相比，剖腹產嬰兒發生食物過敏的風險增加，其中最有力的證據表明牛奶過敏。

一項相關研究的薈萃分析顯示，剖腹產嬰兒隨後患哮喘的風險增加了約20%。

剖腹產和哮喘之間的聯繫得到了最近一些研究的支持，但沒有其他研究支持。

剖腹產與特應性皮炎之間的關係尚不清楚。

剖腹產可能有幾個潛在的機製作為過敏的危險因素。一種可能的機制是對新生兒早期微生物群發育的直接影響。然而，作為許多剖腹產嬰兒接受圍產期抗生素預防，這也可能是風險的一部分。

此外，與陰道分娩相關的圍產期應激因素的缺乏（例如，早期深層免疫激活伴新生兒白細胞增多和其他變化）也可能起作用。分娩方式塑造了出生後的早期微生物模式（圖1）。

圖1 剖腹產是慢性免疫和代謝性疾病發生的重要危險因素

與非孕婦相比，正常孕婦的陰道微生物群特別是四種乳酸菌系統類型（Limosilactobacillus vaginalis, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus crispatus，Lactobacillus gasseri）的豐度相對較高，其他22種菌的豐度較低。這一特徵表明，在整個懷孕期間，特別是當雌激素濃度高達時，穩定性相對較高。

雌激素有利於陰道上皮細胞的成熟，這導致糖原的積累，而糖原被乳酸菌代謝成乳酸，這表明陰道上皮細胞和駐留的微生物群之間存在重要的功能關係。

陰道分娩的嬰兒獲得的細菌群落（皮膚、口腔和鼻咽表面）與母親的陰道微生物群（主要是乳酸桿菌、普雷沃特菌和/或鼻咽分泌物）非常相似，而剖腹產嬰兒體內的細菌群落更像母親的皮膚表面，以葡萄球菌和丙酸桿菌為主。

在接下來的幾個月裡，口腔微生物群經歷了顯著的重組：分娩時，主要由丙酸桿菌或乳酸桿菌組成新生兒口腔微生物群，而在6周大時，大多數口腔樣本中以鏈球菌為主。

過敏和哮喘的另一個微生物危險因素是1個月時艱難梭狀芽胞桿菌定植，這與以後的哮喘和特應性皮炎有關。艱難梭菌定植與剖腹產和分娩地點（家庭陰道分娩與醫院陰道分娩）有關。

在母親和/或父親患有特應性和過敏的兒童中，剖腹產與生命後期出現各種過敏表型的風險相關性最高。該觀察結果是基因-環境相互作用與個體過敏風險狀況有關的重要例子。 

特應性母親的2型炎症水平高，對胎兒的免疫程序有很大影響。剖腹產衍生信號可能會進一步加速和加重受幹擾的新生兒程序。這在韓國人群的特應性皮炎中得到了證實，其中遺傳風險因素（某種母體IL13多態性）和環境因素（分娩方式）共同影響了疾病的發展。

剖腹產對新生兒免疫程序有很大影響，這表現在TLR1或TLR2刺激後促炎性細胞因子反應減少，出生時腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6水平降低，隨後鼻咽間隙的細菌定植豐度更高，並與兒童哮喘有關。這些數據和其他數據為分娩方式，微生物定植和新生兒免疫程序之間的強有力的調節循環的一個例子，這些循環對過敏風險具有協同作用。

最近進行了一項初步研究，其中將剖腹產出生的嬰兒暴露於分娩前1小時收集的母體陰道液。新生兒微生物群發育的後續分析表明，腸道，口腔和皮膚表面富含陰道細菌，而剖宮產分娩的嬰兒中陰道細菌的代表性不足（例如放線菌，擬桿菌和雙歧桿菌）。 儘管仍然需要研究對新生兒免疫代謝功能和對生命後期健康狀況的長期影響，但這些數據表明，早期定植模式易於操作。

抗生素的使用

由於在懷孕期間（圖2a）和生命的最初幾年（圖2b），抗生素的使用已大大增加，因此越來越有興趣研究在此關鍵時期使用抗生素與生命後期對健康結果的影響之間的潛在關係。 

圖2 過敏和哮喘發生的產前和產後危險因素

據報導，兒童肥胖症型糖尿病，哮喘和（兒童）炎性腸病之間，抗生素的使用與疾病的發展呈正相關。 在生命的頭6個月和頭2年使用抗生素分別與3歲和7.5歲哮喘的發生有關。嬰兒牛奶過敏的發生也獲得了類似的結果。在孕前和孕期中，母親的抗生素暴露量也發現了這種關聯。

隨著抗生素循環次數的增加，哮喘發展的風險增加。 據報導，廣譜抗生素（頭孢菌素）的相關性最強，近幾十年來其特殊用途有所增加。

抗生素治療以定性和定量的方式影響微生物的多樣性和組成。低劑量抗生素治療已用於破壞幼鼠中的微生物群。這不僅導致微生物群組成的改變，而且導致脂肪量增加，代謝激素和肝代謝的改變。

出生時給小鼠的小劑量青黴素可引起代謝變化和免疫相關基因迴腸表達的變化，並且對代謝具有長期影響，並增強了對高脂飲食誘發的肥胖症的易感性。將停藥後恢復的微生物群落轉移到無菌小鼠體內，使生長促進表型轉移。

但是，不能排除抗生素使用與哮喘之間的關聯可能是由各種形式的偏見引起的，例如諮詢行為，分類錯誤，回憶偏倚和適應症混淆。例如，一個混雜因素可能是在患哮喘或罹患哮喘的高風險兒童中觀察到的呼吸道感染數量增加。 

抗生素不僅會減少重要的致腸菌腸道細菌的數量，包括乳桿菌和分段絲狀菌（segmented filamentous）細菌以及某些梭狀芽孢桿菌，它們還以直接或間接的方式增加胃腸道真菌的豐度並損害抗病毒免疫，這在人類身上也得到證實。

哺乳

母乳餵養時間的延長與兒童哮喘，特應性皮炎和鼻炎的風險降低相關。純母乳餵養嬰兒的腸道菌群具有更大的微生物多樣性，儘管結果好壞參半，這會影響免疫系統的成熟並可能免受過敏。

在最近的一項大型多中心研究中，母乳餵養是與生命早期微生物群組成和多樣性相關的最重要因素。 母乳餵養直接通過人乳微生物群（包括乳酸桿菌和雙歧桿菌）的轉移，並通過暴露於諸如人乳寡糖（HMO），分泌型IgA，糖巨肽，色氨酸代謝物，脂質， 先天免疫系統（例如可溶性TLR2，可溶性TLR4及其共受體）以及抗菌蛋白和多肽，它們共同影響並指導微生物的生長和代謝。

新生兒和幼兒的微生物組富含降解HMOs92所需的微生物基因。

HMO是複雜的短鏈糖，迄今已鑑定出200多種不同的寡糖，其組成和多樣性在母親之間有所不同。這種個體間的異質性歸因於來自不同母親的母乳在腸道黏膜免疫系統成熟方面的不同作用。  

HMO還通過充當可溶性誘餌受體來影響上皮屏障功能，該受體會阻止細菌和其他微生物附著在上皮細胞表面糖上。已經提出，這有助於預防腸道以及呼吸道和泌尿道的傳染病。低濃度的HMO乳酸-N-巖藻糖糖III與嬰兒發生牛奶過敏的可能性增加相關。

母乳餵養還負責在母嬰之間傳播真核病毒（例如Herpesviridae,Poxviridae,Mimiviridae和 Iridoviridae）以及噬菌體（例如母嬰之間的肌病毒科，Siphoviridae和Podoviridae）。 噬菌體佔人乳中病毒的大部分（95％）。

人乳中的真核病毒可能直接影響嬰兒的健康，而噬菌體則有助於塑造嬰兒腸道菌群。此外，母乳餵養後嬰兒的反流也可能使上呼吸道感染微生物。然而，可用的病毒學數據大多是橫斷面的，包括少量的個體，並且沒有考慮母嬰配對。

Rekima等證明，母親哺育的小鼠暴露於屋塵蟎Der p過敏原（與磷酸鹽緩衝鹽水接觸）表現出增加的通透性，IL-33水平，第2組先天淋巴樣細胞（ILC2s）的活化和分化。腸黏膜中的T輔助2（TH2）細胞。 這導致通過卵母蛋白暴露於母乳中而抑制了抗原特異性Treg細胞的誘導並防止了食物過敏。

這強調了母乳中呼吸道過敏原的存在作為因幹擾口服誘導而引起食物過敏的危險因素的重要性。在人類環境中進行驗證對於控制Der p的水平（和/或其蛋白酶活性）具有重要意義，可以作為食品過敏保護的一種手段。

註：Der p 1是在屋塵蟎（Dermatophagoides pteronyssinus, Der p）中發現的第一組過敏原，也是最主要過敏原之一。1980年Chapman和Platts-Mills第一次分離出Derp 1，人們對這種過敏原的了解才逐漸增多。75%以上屋塵蟎過敏的患者，Derp 1特異性IgE均呈陽性，但Der p 1絕不是僅僅產生特異性IgE那麼簡單。

病毒性感染

病毒感染也與哮喘的發生密切相關。生命早期下呼吸道感染，特別是RSV或鼻病毒感染，可能在生命後期誘發喘息和哮喘的發生。變應原致敏作用似乎先於鼻病毒引起的喘息。 

最近的研究表明，宿主對發熱感染的反應以及炎性體的相關活化可能對哮喘的發作至關重要。實際上，基於炎症小體激活，IL-1β和IL-18產生，T輔助17（TH17）細胞激活以及IL-8和IL-6過度產生的軸，某些哮喘內型與嗜中性氣道炎症相關。

與RSV相關的細支氣管炎兒童的氣道中滲透的細胞中有80％是嗜中性粒細胞。在早期肺部發育過程中，中性粒細胞可能導致氣道損傷，對肺部結構產生長期影響，並可能誘發哮喘的發展。

實際上，過度的嗜中性粒細胞反應導致通過IL-9募集肥大細胞。肺內肥大細胞繼而引起氣道高反應性，因此易患哮喘。

此外，過多的中性粒細胞可能通過釋放蛋白酶，活性氧和中性粒細胞胞外陷阱而導致肺損傷，最終導致慢性肺損傷，這一過程可由實驗性鼻病毒感染觸發。 這個概念帶來了新的臨床意義，需要進一步研究。

過敏原和病毒性呼吸道感染可能以多種方式相互作用，包括通過有缺陷的上皮屏障功能。病毒性呼吸道感染與緊密連接破壞，先天免疫力受損和抗氧化特性降低有關，這可能導致對感染和過敏原的敏感性過高。

此外，小鼠的早期RSV暴露抑制了Treg細胞的發育並增強了對過敏的敏感性。特別關注以下事實：在幹擾素產生方面，患有哮喘的個體的細胞或組織對病毒感染的反應最佳。 哮喘中幹擾素應答不足已歸因於單個或多個基因缺陷，microRNA或表觀遺傳決定因素。 

圖3 哮喘患者中I型和III型幹擾素與TH2型反應的相互負調節

另外，TH2細胞反應（例如IgE交聯和2型細胞因子的產生）抑制了支氣管上皮細胞產生幹擾素，進而漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）衍生的I型和III型幹擾素抑制了TH2細胞和ILC2s中的2型途徑（圖3）。如果這是真的，目前的抗TH2生物製劑（抗IgE、IL-5和IL-13的抗體、IL-5受體拮抗劑、IL-4受體拮抗劑和小分子如TH2細胞上表達的趨化劑受體同源分子（CRTH2）和DNAzymes）不僅可以減輕TH2型炎症，還可以恢復抗病毒反應。

的確，在存在IgE交聯的情況下，用鼻病毒或流感病毒進行離體刺激後，奧馬珠單抗（抗IgE）對市中心哮喘兒童的治療導致pDC衍生的I型幹擾素應答增強，pDC FcεRIα表達減弱。 這些發現與預後期間哮喘急性發作率降低有關。

註：奧馬珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物製劑，是全球首個批准治療中至重度哮喘的靶向治療藥物，該產品於2003年首次在全球上市。

過敏機制

與微生物群的改變有關

現在有越來越多的證據表明，菌群失調先於過敏表現的發展。 對出生隊列的研究表明，嬰兒的腸道菌群在1至3個月大時某些細菌屬的缺失，與生命後期特應性，反覆喘息或哮喘發展的風險增加相關。這種改變與消炎性多不飽和脂肪酸水平的降低或不存在相關。

懷孕母親的健康狀況影響寶寶早期菌群發育

此外，來自高危新生兒的無菌糞便水促進了產生IL-4的CD4 + T細胞的擴增，但以FOXP3 + Treg細胞損失為代價。 根據最近的發現，由於高危嬰兒的胎糞表現出腸道微生物多樣化的延遲和微生物源性代謝組的改變（主要以消炎性糞便脂質的消耗為特徵），因此菌群失調可能更早時候就開始了。這種菌群失調與父母疾病密切相關，表明懷孕期間的母親健康狀況可能會影響生命早期微生物群發育的微生物的垂直傳播。

這不僅限於哮喘，因為腸道微生物群組成的變化還可以通過微生物反應性RORγt+ FOXP3 + Treg細胞亞群提高對食物過敏的敏感性或抵抗力，已知這對於維持食物耐受性至關重要。 

過敏發展與微生物群之間聯繫的實驗證據來自無菌小鼠模型。對無菌小鼠的適應性免疫反應進行了重新編程。特別是，它們顯示出對TH2細胞發育的默認偏差。 可以用確定的微生物菌株重建無菌小鼠。並且已經表明，梭狀芽胞桿菌屬物種和其他與過敏保護作用有關的物種通過誘導Treg細胞，IgA產生和其他免疫學作用而觸發了過敏保護的發展。

最近，研究表明，以健康嬰兒的菌群定植到無菌小鼠，可以免受牛奶過敏原的過敏反應。在該模型中，進一步的鑑定表明，梭狀芽胞桿菌中Anaerostipes caccae可以防止對食物的過敏反應。在另一種食物過敏模型中研究表明，用梭狀芽孢桿菌成員或由七種細菌組成的擬桿菌屬菌落定居，可在小鼠模型中抑制食物過敏。

進一步的功能性實驗確定了通過共生導致Treg細胞發育的MyD88–RORγt途徑的激活。這些重要的實驗填補了在了解食物過敏患者中觀察到的菌群失調的功能相關性方面的空白。然而需要更多的實驗來牢固地建立微生物群與其他變態反應和哮喘臨床表型之間的因果關係。

飲食，微生物群以及隨後的代謝和免疫功能密切相關

一個重要的例子是微生物代謝產生的SCFA在免疫功能中的作用。 最近的研究表明，在「哮喘保護」環境下成長的孩子（稱為PASTURE隊列）在生命早期開始控制飲食，糞便中的丁酸鹽含量很高。

對這些兒童進行了6年的隨訪，結果顯示與對照組相比，特應性過敏症，哮喘和食物過敏的發生率明顯降低。 在患有過敏症的兒童中觀察到了丁酸鹽的保護作用，並且據報導，對牛奶過敏的患病速度更快的兒童中，丁酸鹽產生的類群（Clostridia和Firmicutes）的含量增加了。

SCFA已顯示可減少DC分泌IL-12和IL-6，並促進Treg細胞的發育。丁酸酯還可能通過抑制組蛋白脫乙醯基酶來影響ILC2的增殖和功能，該途徑已被認為是哮喘的潛在治療靶點。 的確，用產生丁酸的梭狀芽孢桿菌屬物種對無菌小鼠的體內重構減弱了依賴ILC2的氣道高反應性。 重要的分子機制包括在DNA甲基化和組蛋白乙醯化水平上對表觀遺傳細胞程序的影響。 這些作用是通過G蛋白偶聯受體43介導的，該受體已被確定為重要的SCFA受體。

與環境微生物有關

關於過敏和哮喘保護，有幾種獨特的生活條件已被用於研究微生物生物多樣性與免疫程序在細胞和分子水平上的因果關係。這些生活條件包括傳統的農業和耕作方法（例如，在歐洲中部的高山地區），擬人化的生活方式（與未加工食品的消費，低抗生素用量和較高的戶外活動水平相關），寵物的存在，尤其是狗和貓，居住環境，出生順序和日託設施的早期使用。

在傳統農業環境中，已很好地證明了微生物暴露與哮喘發生概率之間的反比關係。 這項研究表明了微生物多樣性在促進這種有益效果方面的重要性，並且進一步的研究已經確定了所涉及的細菌種類。

通過使用實驗性哮喘和過敏性致敏的常規小鼠模型或細胞培養實驗，已顯示過敏保護細菌可通過多種方式促進抵抗TH2型免疫和炎症的免疫反應的發展。 其中包括松鼠葡萄球菌（Staphylococcus sciuri），魯氏不動桿菌（Acinetobacter lwoffii）和乳酸乳球菌（Lactococcus lactis1）。 這些菌株中的一些在產生或不產生IL-12的情況下誘導DC活化，其他一些菌株不僅產生TH2型炎症，而且產生TH1型和TH17型炎症，均具有更廣泛的抗炎活性，其他在預防實驗性哮喘方面更具選擇性。 為了發揮這些過敏和哮喘保護作用，需要通過模式識別受體進行識別並通過其進行信號傳遞。

革蘭氏陰性菌A. lwoffii可以作為模型微生物來研究過敏和哮喘保護，並且是在芬蘭和俄羅斯的卡累利阿族人群中進行的一項研究的主題。 俄羅斯卡累利阿人的人口是獨特的，因為它的遺傳同質人口生活在兩個不同的國家。

俄羅斯的卡累利阿人人口生活在傳統的農村條件下，而芬蘭的卡累利阿人人口生活在西化的農村條件下，對過敏性疾病的敏感性增加，不動桿菌屬（Acinetobacter genus）的豐度和多樣性降低。 該細菌也可能與皮膚微生物群，環境暴露以及特應性或特應性皮炎的發展有關。 通過向懷孕的小鼠反覆鼻內施用A. lwoffii，模仿了傳統耕作環境的反覆和連續的微生物暴露，從而防止了後代實驗性哮喘的發展，從而影響了後代。

具體而言，A. lwoffii可誘導母親的肺和血清促炎細胞因子以及肺TLR mRNA表達。 然而，令人驚訝的是，胎盤組織中的TLR表達被廣泛抑制。

在許多促炎性細胞因子中，儘管長期處於較低水平，但只有IL-6長期處於升高的水平。與其他促炎性細胞因子相反，即使連續施用十多個農桿菌，IL-6反應也沒有適應性。這與在長期和連續的脂多糖刺激後發生的脂多糖耐受期間觀察到的結果相反，這導致減少的促炎細胞因子產生，特別是先天免疫細胞的促炎細胞因子產生。這些選定變化的分子基礎涉及表觀遺傳修飾和染色質重塑，從而導致基因轉錄改變。A. lwoffii對CD4+T細胞（但不是CD8+T細胞或自然殺傷T細胞）的表觀遺傳程序具有高度特異性的作用，修飾Ifng啟動子以增加幹擾素-γ132的轉錄和翻譯。

這些抗過敏微生物中的許多是生物多樣性環境的組成部分。 生物多樣性假說指出，與自然環境的接觸豐富了人類微生物群，促進了免疫平衡，並防止了病理性慢性炎症，包括變態反應和自身免疫。

我們認為這種炎症恢復力是由於源自微生物接觸的這些激活信號的重複性質。正如許多觀察性縱向和橫斷面研究表明的那樣，當免疫耐受性增強時，生命早期就會出現特別脆弱的機會窗口。

這種機會之窗與微生物群的發展之窗重疊，並從子宮發育早期到兒童早期。 重要的結果是，如果已經發展出適當水平的彈性的免疫系統遇到環境變應原，食物抗原或自身抗原，則對該系統進行預編程以防止病理性慢性炎性疾病的發展。

相反，在沒有這種源自生物多樣性暴露體的反覆微生物暴露的情況下，不會發生炎症彈性，並且在這種情況下，過敏原或自身抗原會觸發不良的免疫反應，從而導致慢性炎症，過敏，哮喘和/或自身免疫。

免疫反應可能顯示出對環境微生物的相對較快的適應性或對其他微生物的適應性不足。 這種適應的特徵是低度的炎症反應起源於局部黏膜進入部位（例如氣道），並在全身擴散，因此可作為一種額外的策略來增強抵抗不良病理性炎症反應的能力。 炎症彈性的概念與建立耐受性免疫系統密切相關。

支持細菌物種在變態反應中作用的另一個相關實例是古老的幽門螺桿菌，在過去的幾十年中，其在胃腸道中的存在已大大減少。 實驗數據表明，經母體暴露於幽門螺桿菌可減少F1和F2後代的過敏性氣道炎症。 這種對過敏的保護作用需要Treg細胞，並與胃腸道菌群的強勁轉變有關。 這與較早的數據相反，後者顯示幽門螺桿菌增加了人胃活檢樣品中食物抗原的上皮通透性。

與病毒相關

通過長期感染，病毒可能有助於宿主表型，並且某些病毒的存在可能通過免疫調節而受益。病毒介導的免疫調節會影響抗病毒防禦能力以及對各種疾病的敏感性，包括過敏和繼發感染，繼而可能影響過敏的發展。一方面，病毒的存在可以增強免疫反應的強度或降低免疫激活的閾值。 另一方面，病毒可能會抑制免疫反應或降低其大小，或者可能改變對後續抗原暴露的反應性質，從而有利於更有效的TH1-type136或TH2-type137反應和/或持續性I型 幹擾素水平。

在這種情況下，I型幹擾素對鼻病毒的應答減弱與哮喘的發作有關，而鼻內感染γ皰疹病毒的小鼠可通過改變肺泡巨噬細胞亞群保護它們免受過敏性哮喘的侵襲，有利於調節性單核細胞浸潤肺。

這些單核細胞衍生的巨噬細胞抑制了DC介導的對屋塵蟎抗原的TH2型反應，因此抑制了過敏性哮喘。 此外，病毒免疫調節在空間和時間上是動態的，並影響T細胞和B細胞受體的組成。

Anelloviruses是病毒的代表成員，並與嗜酸性粒細胞活化有關。在患有哮喘的個體中。 在血液以及大多數組織和器官中，Anellovirus病毒佔病毒總數的70％。 脊髓灰質炎病毒扭矩腱糖病毒（TTV）可以通過多種方式調節宿主防禦：首先，TTV通過CpG介導的TLR9激活和促炎性介質（如呼出的一氧化氮和分泌的嗜酸性粒細胞陽離子蛋白）的誘導來刺激免疫防禦。 第二，TTV通過幹擾素信號傳導和T細胞耗竭來抑制宿主的免疫反應。 高TTV負荷與循環CD4 + T細胞減少，B細胞增加和嗜酸性粒細胞活性增加相關。 

此外，據報導，在肺活量指數中度至嚴重受損的哮喘患兒中，鼻TTV負荷與嗜酸性粒細胞陽離子蛋白水平高呈正相關。 這表明TTV（單獨或與其他病毒協同作用）在肺損傷中起作用，可能是通過全身或局部誘導炎症介導的。 反過來，炎症的增強可能是由血液中TTV複製上的免疫複合物形成或致敏個體中的過敏原暴露引起的。

與真菌相關

對真菌的免疫反應涉及先天性免疫途徑以及調節耐受性和免疫監視的細胞免疫。過度的免疫反應可能導致真菌過敏，這可能是由於免疫調節機制的擾動所致。 腸道菌群的變化與過敏性氣道疾病有關。例如，腸道中白色念珠菌的存在會影響TH17型通路，進而可能影響慢性氣道疾病中與麴黴菌相關的病理學。

在皮膚中，馬拉色菌屬較高或針對它們的免疫反應減弱與特應性皮炎有關。 儘管在此背景下還描述了非馬拉色菌，但共生馬拉色菌，馬拉色假絲酵母和皮膚馬拉色菌一直與特應性皮炎及其惡化相關。 患有這種疾病的患者會向馬拉色菌種產生IgE，並且來自馬拉色菌的囊泡已與定義明確的一致RNA序列集相關聯，而這些序列不受pH升高的影響，這是特應性皮炎患者的標誌性特徵。 此外，在特應性皮炎患者中，馬拉色菌可能會誘導皮膚TH17細胞誘導的炎症，並增強馬拉色菌特有的CCR6 +記憶性TH17細胞。

在健康的肺結核菌組和在慢性炎症性呼吸系統疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病）中觀察到的結核菌之間也存在差異。 在這些疾病中，由於真菌過度生長或喪失多樣性，肺表現出較低的真菌多樣性和較差的肺功能。 特別是在哮喘中，某些真菌（例如，Psathyrella,Malassezia,Termitomyces和Grifola）的負載量已有報導。

與沒有哮喘的兒童相比，患有嚴重哮喘的兒童的紅景天孢子菌，肺孢子蟲，白孢菌等的豐度更高。

支氣管擴張與不利的過敏性致敏和對麴黴的免疫反應有關。在哮喘和囊性纖維化中，都可能誘發對麴黴的過敏反應，例如在過敏性支氣管肺麴黴病中。

預防過敏的微生物處理

對影響過敏風險的早期事件的詳細了解對於建立一級預防策略（即阻止過敏原致敏）和二級預防策略（即阻止致敏後臨床症狀的發展）特別重要。

如上所述，有大量的臨床和實驗證據表明，微生物群在訓練針對耐受的早期免疫反應中起著關鍵作用。

然而，尚不清楚細菌治療後是否可以永久改變微生物群。 目前，一些針對花生過敏的小型I期臨床試驗正在進行中，以探索胎兒微生物轉移的可能性，正如其他人最近總結的。 這些研究和其他研究的結果將提供進一步的認識，即微生物群的操縱是否將是預防和/或治療（食物）過敏的現實選擇。

育兒習慣，包括清潔母親口中的安撫奶嘴，食用發酵食品以及用手洗碗代替使用洗碗機。 但是，需要通過對嬰兒和兒童進行的其他隨機對照研究來證實其積極作用。 此外，作為防過敏措施，正在探索旨在增加綠色空間，增加年輕的母親和兒童在富含微生物的土壤中工作以及使年輕人從城市進入農村地區的機會的社區幹預措施。 但是，在將成人研究的結果翻譯為嬰兒時必須謹慎。

益生菌的使用

益生菌可以直接或間接（例如，通過腸道微生物群的校正）提供幫助，從而隨著臨床和免疫耐受的發展而使正常的免疫成熟。當然支持這一點的臨床證據有限。關於食物過敏，即使在高風險家庭或未選擇或混合風險人群中，也沒有發現使用益生菌的積極結果。 同樣，哮喘也獲得了陰性結果。

相比之下，調查益生菌對孕婦，母乳餵養的母親或嬰兒的影響的隨機試驗提供了證據，表明益生菌可以降低嬰兒特應性皮炎的風險。 這些結果也反映在國際準則中。

混合結果的原因可能有以下幾點：第一，不同的微生物用於不同的研究；第二，不同的微生物菌株可能有不同的效果；第三，時間和劑量與給藥時間表一起也起著重要作用。

益生菌的免疫調節作用

大量的體外和動物體內研究表明，一些益生菌菌株具有免疫調節作用。最廣泛使用的益生菌菌株是乳桿菌科和雙歧桿菌科菌株。對於鼠李糖乳桿菌GG（LGG）、乾酪乳桿菌、reuteri石灰乳桿菌、副乾酪乳桿菌、植物乳桿菌和嗜酸乳桿菌，FOXP3+Treg細胞在產生IL-10的同時，無論是否產生TGFβ，其數量和/或功能均有不同程度的增加。一些菌株促進單核細胞來源的樹突狀細胞成熟和啟動。

在實驗性哮喘小鼠模型中，給予LGG抑制氣道高反應性並降低TH2型細胞因子的產生。據報導，在哮喘兒童中，服用LGG可以降低呼出的一氧化氮濃度，但這些結果不能被其他人複製。

動物雙歧桿菌亞種，乳雙歧桿菌、雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌和其他雙歧桿菌，也得到了類似的結果。已有報導誘導FOXP3+Treg細胞，誘導巨噬細胞和樹突狀細胞產生IL-10，以及對TNF水平和IL-6產生的抑制作用。益生菌介導的免疫調節的進一步機制包括穩定腸道黏膜緊密連接、增加粘液分泌、增強腸道動力和產生胺基酸副產物，包括精氨酸和穀氨醯胺，以及可能導致某些原發性硬化的短鏈脂肪酸。

益生元的使用

益生元被定義為對宿主而言不易消化，但可作為選定微生物的營養物質的糖，進而對宿主產生有益於健康的作用。實例包括短鏈低聚半乳糖，長鏈低聚果糖和果膠。在這方面，HMOs還可以作為嬰兒微生物群的益生元。 

在動物模型和人體研究中，分別顯示了益生元對高危嬰兒的黏膜免疫功能和特應性皮炎發展的積極影響。 但是，需要進行更大的研究，才能證明補充嬰兒配方奶粉中的HMO是否對過敏和哮喘預防具有有益作用。 現在，僅大規模合成了有限數量的HMO（2'-巖藻糖半乳糖和乳酸-N-四糖），因此它們可用作嬰兒配方食品的補充劑。

預防呼吸道感染

大量證據表明病毒在從頭誘發哮喘中起著核心作用，這使得預防呼吸道感染成為防止過敏和哮喘的有吸引力的潛在措施。

用抗RSV單克隆抗體帕利珠單抗預防RSV誘發的細支氣管炎可降低RSV相關疾病，反覆喘息和潛在的非特應性哮喘的風險。 在臨床試驗中針對鼻病毒和RSV的當前和候選抗病毒藥和疫苗已在其他地方進行了審查。 口服免疫調節劑可能會影響遷徙的T細胞和B細胞種群，這些種群在與腸道相關的淋巴組織中成熟並形成歸巢受體，這些受體優先移動至黏膜（包括呼吸）部位。 由於局部肺抗病毒反應，此類細胞亞群可通過控制旁觀者炎症起作用。 也可能涉及其他保護機制，例如啟動肺中的內源性炎症小體功能，從而增強了局部適應性抗病毒免疫力。

免疫調節可以由活的益生菌或細菌提取物提供，也可以通過與病原菌的抑制作用來實現，這些病原菌可以與病毒協同作用，並通過例如抗菌疫苗或靶向抗菌療法增加疾病的嚴重性。 在後一種情況下，收益必須與對共生細菌的潛在有害影響和選擇抗微生物有機體相平衡。

早期食物選擇

英國和美國的較舊建議建議在懷孕期間避免食用花生和堅果，以防止後代對堅果過敏。但是，沒有發現任何好處，因此建議被撤銷。確實，來自丹麥國家出生隊列的數據顯示，母親食用花生和堅果與18個月大的兒童哮喘成反比。早期學習有關花生過敏（LEAP）的研究徹底改變了當前的規則，因為該研究顯示，在1歲之前接受花生餵養的高危嬰兒中，花生過敏的發生率較低（5歲時相對減少81％）（4– 11個月）。考慮到花生過敏症目前影響西方國家的1-3％的兒童，因此該首次隨機對照試驗的結果對研究飲食蛋白的引入或避免有很高的相關性。

但是，很難將一項涉及高危嬰兒的試驗的結果歸納起來，該試驗在將花生普遍引入普通人群之前，對患者進行了花生過敏性篩查。大規模的篩查計劃在邏輯上要求很高，而引入的劑量和時間也仍然是未解決的問題。 在有限的時間窗口內引入花生，以及隨著引入年齡的變化而研究免疫調節的機制研究是必要的。 

後續LEAP-On研究的結果表明，在早期引入花生的兒童中，避免食用花生12個月與短暫的脫敏無關，而與對花生的持續無反應有關。在最初的食用花生的人群中，在迴避1年後的6歲時評估了其花生特異性IgE水平的顯著下降（LEAP-On）。這些發現為過敏預防和相關的未來研究提供了重要的見識。他們證明，食物特異性IgE的產生在嬰兒早期就開始了，可能需要很長時間才能停止，這可能是由於長期存在的產生IgE的記憶B細胞和漿細胞（又稱效應B細胞）。

在生命的第一年，食物的多樣性增加似乎對過敏性疾病有保護作用  誘導免疫耐受。飲食多樣性可以通過增強微生物群多樣性來減少過敏性疾病，進而改善腸壁的完整性和免疫系統的調節，儘管這一點尚待證實。同樣，科學界也討論了食品生產和烹調方法以及先前所描述的「健康飲食」（例如地中海式飲食），但迄今為止有關任何過敏保護作用的證據都是有限的，而且常常存在爭議。

使用水解配方

已開發出水解牛乳配方，其中通過多種物理和化學過程對蛋白質進行修飾，包括過熱和胰蛋白酶和化學胰蛋白酶的酶促裂解。 蛋白質的修飾程度在各配方之間不同，被稱為部分或廣泛水解。

這樣的配方源自乳清蛋白或酪蛋白。 迄今為止，尚未就這種廣泛或部分水解的配方的定義達成普遍共識。 這種方法背後的概念是變應原性和抗原性之間的平衡。

部分和廣泛水解的食品配方包含明顯減少的過敏原表位。

但是，在這些條件下，抗原性以及保持免疫耐受的能力仍然得以保持。 這一概念得到動物模型系統的支持，但臨床試驗顯示出矛盾的結果。 薈萃分析和其他研究提示，臨床觀察和效果是水解產物特異性的。 為了預防食物過敏，兩項系統評價和若干隨機試驗發現，廣泛水解的乳清或酪蛋白配方有有益的作用。 但是，關於過敏性疾病的發展也有不同的發現，最近的發現並不支持使用水解配方食品預防高危嬰兒的過敏性疾病。 在一些指導方針中，建議在危險的嬰兒中預防部分牛奶水解物，證明其功效已得到證實，以預防嬰兒的牛奶過敏和過敏性疾病，因此可以被認為是嬰兒配方奶粉中的蛋白質來源。

結 語

根據目前對健康免疫發展和過敏危險因素的了解，在生命中似乎有一個脆弱的時期，在產前和產後早期這一時期，過敏預防可能是最有效的。

最近的證據，僅僅調節單一的危險因素不足以顯著改善幼兒的健康狀況。哮喘發病危險因素的數學模型表明，相當大比例的（兒童期）哮喘可歸因於一系列可改變的環境危險因素。 反過來，這也促進了我我們預防控制過敏的措施。

參考文獻：

Renz Harald., Skevaki Chrysanthi.(2020). Early life microbial exposures and allergy risks: opportunities for prevention. Nat. Rev. Immunol., undefined(undefined), undefined. doi:10.1038/s41577-020-00420-y