作者：元元，於泳浩，王國林，天津醫科大學總醫院麻醉科
瑞芬太尼痛覺過敏是指應用瑞芬太尼所導致的機體對傷害性刺激的反應增強。瑞芬太尼是一種超短效的μ－阿片受體激動劑，由於它具有起效快、清除快、無蓄積、代謝不依賴於肝腎功能等優點，在臨床工作中，廣泛應用於急性、慢性疼痛的治療及全身麻醉的維持。但是，瑞芬太尼痛覺過敏的發生率遠高於其他的阿片類鎮痛藥物。由於瑞芬太尼痛覺過敏與其治療初衷相悖，嚴重限制了瑞芬太尼的臨床應用。因此，對瑞芬太尼痛覺過敏的預防及治療的研究是目前麻醉醫生的研究熱點之一。
1.瑞芬太尼痛覺過敏的高危因素
瑞芬太尼痛覺過敏的高危因素包括:瑞芬太尼的輸注劑量、手術時間及累計輸注量。我國學者在一項隊列研究中發現，手術時間超過2小時的患者，瑞芬太尼痛覺過敏的發生率為32.7%;累計輸注量超過30μg·kg－1時，瑞芬太尼痛覺過敏的發生率為41.8%。
臨床調查發現，術中以0.2μg·kg－1·min－1瑞芬太尼臨床劑量輸注會導致切口周圍區域機械痛閾值降低，增加患者術後對鎮痛藥物需求，引發痛覺過敏現象。
2.瑞芬太尼痛覺過敏的發生機制
瑞芬太尼痛覺過敏的發生機制尚不清楚，目前對於瑞芬太尼痛覺過敏的機制研究，得到肯定的機制包括以下三個方面。
2.1通過NMDA受體激活穀氨酸能系統，從而導致脊髓中樞敏化
研究發現瑞芬太尼能直接激活突觸後膜的NMDA受體，使Ca2+通透性增加，導致大量Ca2+進入細胞，激活了胞內Ca2+依賴的PKC和CaMKII，二者被激活後從胞漿轉位至胞膜磷酸化NMDA受體，並可刺激NMDA受體的不同亞型之間發生結合，使NMDA受體興奮性增高和Ca2+內流增加，又可以進一步活化PKC，形成一種正反饋。
2.2誘導突觸傳遞的長時程增強（long－termpotentiation，LTP）
LTP是通過短暫的高頻強直刺激誘發突觸傳遞效能的持久性增大，是由突觸前與突觸後機制共同參與的過程，分為誘導和維持兩個階段。LTP的誘導以突觸後機制為主，包括NMDA受體和AMPA受體的激活，其中AMPA受體GluR1膜轉位是脊髓LTP產生的關鍵環節。脊髓LTP現已被認為是一種「痛記憶」，是長期慢性疼痛、痛覺記憶、痛覺過敏的神經基礎。
2.3脊髓膠質細胞的活化
近年來，小膠質細胞在疼痛中的作用逐漸受到關注，它們通過調控神經元的活性，參與疼痛信息的傳遞和調控。當機體受到傷害性刺激後，小膠質細胞會迅速發生活化反應，活化的小膠質細胞可以表達多種受體（ATP受體、趨化因子受體和Toll－like受體），接受周圍的神經元或其他膠質細胞釋放的信號分子;同時，釋放多種神經活性物質（促炎細胞因子IL－1β，IL－6，TNF－α，趨化因子和生長因子），這些活性物質一方面與突觸前神經元相應受體結合，增強其傷害性傳入信息相關遞質的釋放;另一方面與突觸後膜上相應受體結合，調控突觸後結構的電活動反應性，從而增強突觸的興奮性。
3.瑞芬太尼痛覺過敏的預防及治療
3.1氯胺酮
氯胺酮是目前臨床上最常用的NMDA受體拮抗劑，小劑量氯胺酮（單次靜注劑量小於1mg·kg－1）目前被廣泛用於預防術後痛覺過敏，氯胺酮可與NMDA受體結合，阻斷NMDA受體與穀氨酸結合，從而發揮鎮痛作用。大量研究證明氯胺酮可有效預防瑞芬太尼誘發的術後痛覺過敏，效果確切，術前給予氯胺酮0.6mg·kg－1可以達到滿意的預防瑞芬太尼術後痛覺過敏的效果。
Choi等臨床研究也證實，腹腔鏡下婦科手術患者術前給予氯胺酮0.5mg·kg－1，術中持續泵注氯胺酮5μg·kg－1·min－1可以有效的預防瑞芬太尼痛覺過敏。Hang等對應用瑞芬太尼全身麻醉的腹腔鏡膽囊切除術患者的臨床研究發現，氯胺酮用於預防瑞芬太尼誘發痛覺過敏的ED50和ED95分別是0.24mg·kg－1和0.33mg·kg－1。氯胺酮由於其精神方面的副作用在臨床上使用備受爭議。已有研究表明，雖然正常或大劑量氯胺酮可能會產生精神方面的副作用，但是小劑量的氯胺酮則較少出現精神方面的副作用。小劑量氯胺酮不僅可以達到預防痛覺過敏的作用，而且可以減少甚至避免氯胺酮引起的術後幻覺、譫妄等精神神經方面副作用的發生。
3.2非甾體類抗炎藥
非甾體類抗炎藥（non－steroidanti－inflammatory drug，NSAIDS）通過抑制環氧合酶－2（cyclooxygense－2，COX－2），抑制前列腺素合成，減少炎症介質產生，減輕手術創傷引起的炎症反應和組織水腫，具有抗炎鎮痛作用。NSAIDS通常分為非選擇性藥物和COX－2選擇性藥物。研究發現布洛芬、對乙醯氨基酚、魯諾西康、帕瑞考昔等對瑞芬太尼痛覺過敏有預防作用，而其中COX－2抑制劑效果優於COX－1抑制劑。Naime等臨床研究發現，對應用瑞芬太尼全身麻醉下行經腹全子宮切除術患者術後的痛覺過敏，對乙醯氨基酚與氯胺酮同樣有效。其機制一方面可能與抑制TNF－α、5－HT釋放，減輕緩激肽和細胞因子所致的疼痛，以及與內源性阿片肽相互作用有關，另一方面可能與COX－2抑制藥對中樞NMDA受體活性的抑制作用有關。
3.3布託啡諾
布託啡諾為阿片受體部分激動劑，主要激動κ1受體，對μ受體有弱的阻斷作用，其作用與噴他佐辛相似，鎮痛效力為嗎啡的3.5～7倍，可緩解中度和重度的疼痛。有報導，行腹腔鏡下婦科手術患者術前應用布託啡諾能減輕瑞芬太尼誘發的痛覺過敏。Kong等在對腹腔鏡下行膽囊切除術患者的臨床研究發現，持續靜脈輸注低劑量的布託啡諾（0.2μg·kg－1）能有效的預防術後瑞芬太尼誘發的痛覺過敏。布託啡諾對瑞芬太尼痛覺過敏的預防作用機制可能與其激動κ受體，促進脊髓鎮痛的產生有關，大腦、脊髓等是κ受體分布的主要場所，在減弱瑞芬太尼鎮痛效果方面，和拮抗μ受體相比，激活κ受體具有更為強大的鎮痛作用，因此可以認為其能夠促進瑞芬太尼術後痛覺過敏的極大減輕。
3.4異丙酚
異丙酚是一種新型快速短效的靜脈麻醉藥，廣泛應用於臨床各科麻醉及重症病人的鎮靜。異丙酚的作用機制尚不完全明了，可能對脂膜具有非特異性作用。異丙酚對中樞神經系統多種受體及離子通道有不同程度的影響，如鈉離子通道、GABA受體、NMDA受體等。在動物實驗和健康志願者中，異丙酚表現出短效的鎮痛作用和抗痛覺過敏作用。
異丙酚的抗痛覺過敏作用的機制尚未闡明，可能與其對NMDA受體的抑制作用，外周傷害性感受神經末端TRPV1和TRPA1受體敏感性下調，內源性阿片肽的參與，及外周GABA受體的激活有關。
3.5氧化亞氮（N2O）
N2O是一種吸入性麻醉鎮痛劑，它通過抑制中樞神經系統興奮性神經遞質的釋放、神經衝動的傳導、改變離子通道的通透性而產生藥理作用。N2O對呼吸道無刺激，對心、肺、肝、腎功能無損害，其最顯著的特點是鎮痛作用強而麻醉作用弱。低於50%濃度的N2O有很好的鎮靜作用，50%～70%濃度有鎮痛作用，大於80%濃度的N2O才有麻醉作用。Echevarría等臨床研究發現，70%的N2O對瑞芬太尼痛覺過敏有明顯的抑制作用。
3.6右美託咪定
右美託咪定是一種高選擇性的ɑ2腎上腺素受體激動劑，於1999年首次在美國上市，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮和抑制交感神經活性的作用，並且無呼吸抑制，常用作麻醉過程的輔助用藥。研究發現右美託咪定能明顯改善瑞芬太尼導致的痛覺過敏並且與性別無關。Cheol等在90例腹腔鏡下經陰道子宮切除術患者研究中得出一致結論:右美託咪定可有效預防或緩解瑞芬太尼痛覺過敏。右美託咪定對瑞芬太尼痛覺過敏預防作用的機制與其對NMDA受體NR1和NR2B亞單位跨膜轉運，以及脊髓背角PKC和CaMKII水平的調節作用有關。
3.7硫酸鎂
硫酸鎂是臨床常用的一種鎂鹽製劑，其不同給藥途徑呈現不同的藥理作用，通常來說，局部應用有消炎去腫的作用，口服給藥用於導瀉和利膽，靜脈用藥有降壓和抗驚厥的作用。硫酸鎂作為NMDA受體拮抗劑，在術中持續輸注預防術後瑞芬太尼痛覺過敏的作用已得到臨床實驗的肯定，Sun等動物實驗也證實了椎管內給藥途徑的有效性，起作用機制與硫酸鎂對NMDA受體NR2B亞基的酪氨酸磷酸化的調節作用有關。
硫酸鎂靜注後立即起效，可引起面部潮紅、出汗、口乾、噁心、嘔吐、心慌、頭暈等症狀，出現肌肉興奮性受抑制，感覺反應遲鈍，膝腱反射消失，呼吸抑制和心律失常等不良反應，連續使用還可能引起便秘，部分可出現麻痺性腸梗阻，這些副作用限制了硫酸鎂的臨床應用。
3.8電針
電針是指使其在原來毫針刺激的基礎上，結合不同頻率和電流強度的刺激，以代替通過人工不斷運針所產生的機械震蕩，使機體接受較持續的刺激，從而提高治療效果。電針治療各類急慢性疼痛的歷史久遠，不管在人和動物研究中均證實其治療疼痛的有效性和安全性。臨床試驗發現電針治療可減少傷害性刺激向中樞神經系統的傳遞，減輕或阻止中樞致敏作用;動物試驗可有效抑制大鼠縮腿等自發性行為，從而減輕痛覺過敏。電針鎮痛作用的機制包括外周機制、脊髓機制和脊髓上機制。足三裡是電針鎮痛最常用穴位，刺激參數通常是頻率2Hz，電流強度1mA。
Shi等研究發現，EA能顯著提高瑞芬太尼誘發大鼠切口痛痛覺過敏模型術後的疼痛閾值、抑制痛覺敏化，其機制可能與抑制脊髓膠質細胞活化，抑制脊髓促炎因子IL－1β、TNF－α上調和MAPK（p－p38，p－JNK，p－ERK1/2）激活有關。
3.9瑞芬太尼遞減停藥
持續輸注瑞芬太尼後是否發生痛覺過敏與瑞芬太尼的停藥方式有關，Comelon等臨床研究發現「Gradual Withdrawal」（遞減停藥）能預防瑞芬太尼痛覺過敏的發生，Comelon的遞減停藥方案，以2.5ng·ml－1輸注30min後每5min瑞芬太尼輸注劑量遞減0.6ng·ml－1。Drdla等發現瑞芬太尼突然撤藥會誘發脊髓突觸的LTP，而遞減停藥則不誘發LTP，可能是遞減停藥預防瑞芬太尼痛覺過敏的機制。藥物雖然有一定的療效，但是相應的副作用限制了它們的臨床應用。相比較而言，應用遞減停藥預防瑞芬太尼痛覺過敏，只是改變了瑞芬太尼的停藥方式，不帶來附加的副作用，更加安全。
3.10其他
除了以上提到的藥物和方法，還有一些藥物，它們對瑞芬太尼痛覺過敏的作用還在研究中，尚無定論，例如:抗氧化劑富氫水、黏液溶解劑N乙醯半胱氨酸、非麻醉性非阿片類鎮痛藥奈福泮、β－受體阻滯劑普萘洛爾、ɑ2－腎上腺素受體激動劑可樂定、δ－阿片受體抑制劑納曲吲哚、抗病毒、抗震顫麻痺藥金剛烷胺等。
4.展望
瑞芬太尼作為較為理想的超短效的阿片類鎮痛藥被廣泛應用於臨床麻醉及疼痛治療的各個領域，但其引起的痛覺過敏發生率高，加重病人的痛苦，為術後的鎮痛管理和病人康復帶來困難，成為限制瑞芬太尼臨床應用的關鍵因素。因此對瑞芬太尼誘發痛覺過敏的預防和治療領域還需要進一步的深入研究，希望將來能夠找到效果確切且無明顯副作用的預防和治療瑞芬太尼痛覺過敏的新方法。
來源：元元,於泳浩,王國林.瑞芬太尼痛覺過敏的預防及治療研究進展[J].現代腫瘤醫學,2019,27(18):3330-3333.
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