CDE審評專家解析細胞和基因治療產品技術指南監管思路｜第一現場

☆ 「具體問題具體分析」這一原則被各位審評專家反覆強調，貫穿了細胞/基因治療、溶瘤病毒產品整個審評的流程。

☆ 風險獲益綜合考慮依舊是監管部門最重要的原則，在此基礎上有所考量和建議。

☆ 細胞治療產品在臨床設計中兩個問題比較值得關注：一是臨床終點的設定需關注療效的持續時間；二是有關確證臨床試驗的規模。

☆ 國家藥監局在監管的框架中著重提出了針對溶瘤病毒產品領域的指南。

2019年4月，國家藥監局啟動了中國藥品監管科學行動計劃，首批啟動的9個項目中就包括「細胞和基因治療產品技術評價與監管體系研究」。而在有關細胞和基因治療產品的監管體系研究中，很重要的一項工作是相關指南的擬定。

已有一批相關的技術指南先後在今年進入徵求意見階段。這一相關領域的新動向意味著監管體系進一步完善，對整個領域發展有相當重要的影響。

在近日舉辦的「2020中國腫瘤免疫治療會議」上，來自CDE的四位審評專家分別解讀細胞/基因治療產品藥學、非臨床研究、臨床研究以及溶瘤病毒類產品的最新指南。起草指南過程及指南的具體內容清晰展現了藥監局對細胞治療、基因治療以及溶瘤病毒產品的監管思路。審評專家們也對工作中發現的問題進行一定程度的解答，傳達了來自監管方的思考。

監管思路的關鍵詞

一系列指南陸續撰寫中，背後思路對理解領域產品開發很重要，其中的關鍵點是業界相當關注的。

CDE生物製品藥學部審評員韋薇表示，在藥學部分，很多領域需要技術指南支撐，目前工作思路和進度是首先撰寫整體的技術指南，後續再針對細分領域產品進行指南撰寫。撰寫這部分指南希望基於當下的認知，儘量實現前瞻性的指導，並且不斷完善更新。

藥學專業技術指南撰寫的第一批任務包括5項指南，其中4個針對特異性產品，1個針對使用工具。其中，《基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則》、《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則》、《基因轉導與修飾系統藥學研究與評價技術指導原則》等指南已先後在今年9月進入徵求意見階段。

據韋薇介紹，現在在研和申報的產品涉及到很多體外的基因改造和修飾，這一類轉導與修飾的工具對產品質量和安全性有非常重要影響。因此，藥學工作中針對這類工具進行了指南撰寫。這使技術要求更為靈活，也可與其他技術指南聯合起來，對產品進行綜合技術指導。「這是我們的構想。現在國際上還沒有這類指南出臺，對於我們而言，也有很大的挑戰性。」 韋薇說。

而在介紹細胞和基因治療產品的非臨床研究指導原則時，CDE的張旻表示沒有適用於所有產品的標準非臨床試驗方案，需具體問題具體分析。

事實上，「具體問題具體分析」這一原則被各位審評專家反覆強調，貫穿了細胞/基因治療、溶瘤病毒產品整個審評的流程。這也突顯出溝通交流的重要性。

CDE生物製品臨床部審評員黃雲虹即表示：「細胞/基因治療、溶瘤病毒產品申報數量不斷增加，產品差別比較大。因此，創新性產品在早期或者關鍵節點應儘早與審評員開展溝通交流。」

審評加速下的風險管控

申辦者希望自己的在研產品能夠儘快獲得批准，所以會非常關注開發過程中哪些環節可以加速或減免。而在工作過程中遇到申辦方提出的這類問題時，風險獲益綜合考慮依舊是監管部門最重要的原則，在此基礎上有所考量和建議。

如張旻曾遇到這樣的問題，國內一些CAR-T產品在申報時已經獲得了一定人體數據，申辦方想問是否可用人體數據替代相關的非臨床研究。她表示，人體數據要經過臨床專業評估，如果認為風險可控，能夠提示有效性和安全性，可以減免一些非臨床研究的資料。

進入臨床階段後，來自申辦方的這類問題可能更多。

比如，很多申辦方關注細胞治療產品在Ⅰ期臨床是不是可以簡化或者不做劑量探索的研究。CDE生物製品臨床部審評員高建超表示，基於現在對這類產品的認識，很多臨床研究顯示，CAR-T類產品常見的毒性CRS、神經毒性與劑量之間有一定關係，所以還是建議在Ⅰ期臨床中開展劑量和安全性的探索。

也有聲音關注細胞治療產品是否有必要開展PK、PD研究。對此，藥監部門也認為在技術可行的原則下，建議開展這類研究。對於無法開展PK、PD研究的產品，建議申辦方通過其他方式監測、觀察這方面的特徵。

高建超還特別提出細胞治療產品在臨床設計中兩個比較值得關注的問題：

一是臨床終點的設定需關注療效的持續時間。如在CAR-T治療淋巴組織和造血系統惡性腫瘤的臨床試驗中，藥監部門在國內觀察到，有產品緩解率數據不錯，但存在短時間內復發問題。所以，相對於最佳緩解率，在第三個月時的持續緩解率更能反映患者的長期獲益，在這種情況下，建議以此作為臨床主要終點。

二是有關確證臨床試驗的規模。從接受申報的情況來看，申報者普遍期待更小的確證試驗規模，有些申辦方甚至只想納入二三十例患者。

「從審評角度來講，這樣的規模沒法接受。因為確證性試驗兩個非常重要的目的，一是證明安全有效性，一是充分暴露風險。現在要求確證性臨床試驗規模在滿足有效性統計假設要求同時，暴露可能的安全性風險。如CAR-T治療淋巴組織和造血系統惡性腫瘤的臨床試驗，如果採用SAT設計，我們建議，至少不少於100例受試者。未來有產品上市，可以應用的範圍增大後，要求可能會提高，但肯定不會低於目前的要求。」高建超說。

另外，免疫細胞治療臨床研究指南中強調了細胞治療產品相較傳統藥物的一個特殊點：即獲準上市應用後，每推進和拓展一家醫院，都應做好對醫療機構、醫務人員的能力要求及培訓計劃。

溶瘤病毒產品監管特性解析

此次會議上對於指南的解讀多是關注在產品開發的具體環節中，較為不同的是一項針對具體領域的溶瘤病毒產品臨床試驗指南。

據了解，自2018年起，中國申請臨床試驗的溶瘤病毒產品數量明顯增加，目前，已有9個相關產品獲批開展藥物臨床試驗。正是在此背景下，國家藥監局在監管的框架中著重提出了針對這一領域的指南。

黃雲虹介紹，指南包括兩大主要內容：臨床試驗設計要點以及風險控制。因為與傳統的腫瘤治療產品有相似之處也有差異點，她的講述主要集中在溶瘤病毒產品差異之處。

臨床試驗設計要點中，黃雲虹特別強調，溶瘤病毒治療實體瘤時，建議先採用局部給藥途徑（如瘤內給藥），再探索全身給藥。對於修飾力度比較大的溶瘤病毒產品，局部給藥病毒全身暴露量比較低，風險比較小，尤其在探索性臨床研究中。

在劑量探索方面，需謹慎選擇起始劑量和給藥劑量範圍。「目前看到，申報的溶瘤病毒產品差異性比較大，如果依據其他產品設定給藥劑量風險是比較大的，申辦方要依據自己本身前期數據來設定給藥劑量。」黃雲虹說。

另一比較重要的考量是給藥次數。黃雲虹表示，由於在探索性臨床階段，風險不確定，推薦先單藥單次給藥，後單藥多次給藥。如瘤內多點注射給藥，應科學設定總給藥劑量，最好是完成這個劑量組所有受試者安全性評估，再開展該劑量多次給藥，且多次給藥要設定明確的停藥標準和/或最大給藥次數。

而作為活的病毒產品，與傳統的抗腫瘤藥物和細胞治療產品有所不同，風險控制成為其臨床研究中非常重要的部分，佔據了指南相當大的篇幅。

風險控制圍繞兩個方面，一是風險識別，一是風險的管理措施。

風險識別基於作用機理/非臨床研究數據、前期臨床試驗/同類產品臨床試驗、且關注臨床研究全過程出現的風險。風險管理包括設立單獨的風險控制計劃、明確申請人和研究者的責任、申請人提供發生嚴重不良反應時詳細處理方案；研究中心遴選等。

黃雲虹強調，在產品立項階段需考慮病毒株的合理性和臨床應用適合性；充分調研親本毒株的流行分布、生物學特性、宿主媒介、感染和致病機理、宿主中存續或潛伏時間、再激活可能、毒株回復突變可能、生物安全危害和對環境影響、基因修飾、給藥方式等；並密切關注易感人群，與患者密切接觸的個人等。

另外，經過基因工程改造的溶瘤病毒產品，其對宿主器官或組織的嗜性可能會發生改變，還應警惕其出現與親本毒株不同的安全性風險；針對非預期目標病毒複製或病毒變異制定提前準備控制措施和藥物；並對溶瘤病毒藥物、毒種和生物排出樣本的採集、保藏、攜帶、運輸和使用實行分類管理。

總第1161期