支氣管哮喘是一種氣道慢性炎症性疾病，病理生理表現複雜，具有明顯的異質性。本文將通過實戰一例難治性哮喘，分析其深層次的病因，探討進一步的診治方案，最後歸納總結。
病例資料
68 歲女性，因反覆氣喘咳嗽十餘年，加重伴發熱 1 周入院。患者咳嗽、咳中等量白痰，最高體溫 38.1 度。
患者原有哮喘史十餘年，平時不規律吸入布地奈德/福莫特羅、沙丁胺醇，間斷口服強的松，但每月仍有哮喘發作，平時活動後有明顯胸悶氣喘。
有高血壓病史，藥物控制。否認心臟病史。
住院查體：
T 37.2 度 P 96 次/分 R 20 次/分 BP 103/63 mmHg 指脈氧 100%（吸室內空氣時）
神志清，無紫紺，無杵狀指
胸廓無畸形，兩肺哮鳴音、溼羅音
心率 96 次/分，齊，無雜音
下肢無浮腫
入院診斷：支氣管哮喘急性發作、高血壓病。
入院予頭孢西丁+阿奇黴素抗感染、甲強龍 40 mg 抗炎治療。
第二天查血常規示：WBC 16.1×10^9/L，N% 84%，嗜酸粒細胞絕對計數 0，PCT 0.16 μg/L。胸部 CT 見圖 1。
圖 1 入院時的胸部 CT。示支氣管管壁增厚（a，箭頭所示）；右下肺滲出，疑似痰栓（b，箭頭所示）。
診療思路
該患者為老年女性，哮喘病史有十餘年，平時不規律使用 ICS/LABA、SABA，並間斷口服激素，但哮喘控制很差，每個月都有急性發作，平時活動耐量差，輕微活動就有明顯胸悶氣急。
此患者哮喘控制不佳，是因為用藥不規範，還是另有原因？
隨後 IgE 回報 3710 IU/ml（正常值 0～100 IU/ml）。追問患者 2 年前曾在外院查 IgE 2110 IU/ml，未進一步診治。懷疑變應性支氣管肺麴黴菌病，於是送外院進一步查煙麴黴菌特異性抗體：
變應性支氣管肺麴黴病 ( allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是煙麴黴致敏引起的一種變應性肺部疾病，表現為哮喘和反覆出現的肺部陰影，可伴有支氣管擴張。臨床上常被誤診或漏診，而早期診斷、早期治療，可控制病情，防止不可逆性肺部損害的發生 [1]。
ABPA 是一種進展性疾病，多繼發於哮喘，國內研究發現連續就診的哮喘患者中 2.5% 為 ABPA[2]。國內多項回顧性研究中 ABPA 的誤診率 >70%，中位確診時間 3 年以上 [3]-[4]，而延誤診治可導致不可逆的肺實質損傷與肺功能喪失，甚至死亡 [5]。
ABPA 是機體對寄生於支氣管內麴黴菌（主要是煙麴黴菌）產生的變態反應性炎症，該病常在哮喘或囊性纖維化（CF）的基礎上發生。臨床表現為控制不佳的哮喘、反覆的肺滲出與支氣管擴張。
麴黴菌病分為三大類
1. 急性侵襲性麴黴菌病：包括侵襲性肺麴黴菌病及肺外侵襲性麴黴菌病；
2. 慢性麴黴菌病：曲菌球、慢性壞死性肺麴黴菌病、慢性空洞性肺麴黴菌病等；
3. 過敏形式的麴黴菌病：ABPA、過敏性肺炎（熱盆浴肺病）與麴黴菌性變應性鼻炎。
前兩者見於免疫低下者，而免疫過度反應可引起過敏形式的麴黴菌病，包括 ABPA。
麴黴菌孢子表面有疏水蛋白，致敏遲鈍（immunological inert），哮喘及 CF 患者氣道廓清能力障礙，真菌孢子得以長期存留並發芽成菌絲體，產生一系列的致敏反應，同時宿主存在基因易感性，炎症應答反應失常，最終導致 ABPA[6]。
ABPA 的診斷標準可參見表 1：
表 1 ABPA 的診斷標準 1
本例患者具備第 1、2 項，第 3 項影像學符合，但血嗜酸細胞計數為 0，血清煙麴黴特異性 IgG 抗體及沉澱素我院尚未開展，尚未完全滿足 ABPA 的診斷標準，所以目前高度疑診 ABPA。
ABPA的治療
ABPA 的治療目標包括控制症狀、預防急性加重，防止或減輕肺功能受損。藥物治療在抑制機體麴黴變態反應的同時，清除氣道內麴黴定植，防止出現不可逆的氣道及肺實質誤傷。
口服激素是治療 ABPA 的基石，不僅可抑制過度的免疫反應，通常使用的潑尼松起始劑量為 0.5 mg/kg/d×2 周；繼以 0.25 mg/kg/d×4～6 周。然後根據病情試行減量，一般每 2 周減 5～10 mg，治療時間依據疾病嚴重程度不同而有所差異，總療程通常在 6 個月以上，部分患者可能需要長期口服。需要注意的是，吸入激素（ICS）不作為 ABPA 的首選治療，單獨使用並無臨床獲益 [7]。
抗真菌藥物作為輔助治療可減少真菌定植、減輕炎症反應而發揮治療作用。
伊曲康唑可明顯降低總 IgE 水平、降低痰嗜酸粒細胞含量、減輕症狀並減少口服激素用量（corticosteroid-sparing effect，激素節約效應），推薦劑量是 200 mg q12 h 口服，療程 4～6 個月。需要注意的是伊曲康唑製劑需要胃酸以利吸收，可與食物或酸性飲料一起服用，應避免同時服用質子泵抑制劑與抗酸劑，而口服液則需要空腹服用。有條件者可行血藥濃度監測，同時注意監測肝功能。
其它唑類，如伏立康唑也具有類似的療效，但仍需要進一步的臨床驗證。
重組人源化 IgE 單克隆抗體—奧巴珠單抗（omalizumab）治療可改善症狀，減少急性發作和住院次數，減少口服激素劑量，選擇性患者可考慮使用。
回到本病例，疑診 ABPA 後，啟動甲潑尼龍 20 mg qd 口服+伊曲康唑 200 mg bid 口服，患者氣喘咳嗽症狀明顯好轉而出院，門診定期隨訪，規則減量，氣喘咳嗽症狀控制良好，定期複查 IgE 有明顯下降。
Take Home Message
1. 難治性哮喘、支氣管擴張與 COPD 應注意排查 ABPA；
2. IgE 是非常重要的初篩項目，臨床開展較廣，當 IgE>1000 IU/ml，應進一步排查 ABPA；
3. 激素是 ABPA 治療的基石，伊曲康唑可減少真菌定植、減輕炎症反應，應注意合適的劑量與足夠的療程；
4. ABPA 延誤診治可導致不可逆性的肺結構改變及肺功能減退，嚴重影響生活治療，甚至影響預期壽命。
排版：Rabbit
責編：飛騰
題圖：站酷海洛
參考文獻：
[1] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組. 變應性支氣管肺麴黴病診治專家共識 [J]. 中華醫學雜誌, 2017, 97(34): 2650-2656.
[2] 馬豔良, 張為兵, 餘兵, 等. 支氣管哮喘患者中變應性支氣管肺麴黴病的檢出及臨床特點初步調查 [J] . 中華結核和呼吸雜誌,2011,34 (12): 909-913.
[3] 徐凌, 蔡柏薔, 徐凱峰, 等. 變態反應性支氣管肺曲菌病 23 例分析 [J]. 中華內科雜誌, 2007, 46(3): 208-212.
[4] 高衛衛, 蘇欣, 施毅. 16 例 ABPA 臨床特徵及誤診分析 [J]. 臨床肺科雜誌,2013, 18(10): 1798-1799.
[5] Patternson K, Strek ME. Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Proc Am Thorac Soc, 2010, 7(3): 237-244.
[6] Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, Moss R, Denning DW; ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013 Aug;43(8):850-73.
[7] Agarwal R, Khan A, Aggarwal AN, Saikia B, Gupta D, Chakrabarti A. Role of inhaled corticosteroids in the management of serological allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Intern Med. 2011;50(8):855-60.