Science子刊:挑戰常規!同一個T細胞受體誘導兩種T細胞亞型產生

2020-12-05 生物谷

2016年8月31日/

生物谷

BIOON/--每個新形成的T細胞攜帶一種獨特的T細胞受體（T cell receptor, TCR），其中這種TCR識別一種特定的抗原。但是一種給定的TCR如何影響T細胞及其後代的命運仍然在很大程度上是未知的。如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院（MIT）的研究人員發現具有完全相同的TCR的T細胞前體（T cell precursor）並不必然地遵循相同的發育路徑。相關研究結果發表在2016年8月26日那期

Science Immunology

期刊上，論文標題為「Tissue-specific emergence of regulatory and intraepithelial T cells from a clonal T cell precursor」。

美國洛克菲勒大學黏膜

免疫學

家Daniel Mucida（未參與這項研究）說，「主要的關鍵信息是具有相同特異性的T細胞…能夠真地分化為非常不同的T細胞亞型，這取決於它們所在的環境。」

在T細胞發育期間，編碼TCR的基因通過特殊的基因機制發生重排和重組，從而在T細胞表面上產生這種受體蛋白的獨特版本。存在多種類型的T細胞：一些T細胞，如輔助性T細胞和細胞毒性T細胞，促進強大的抵抗外來入侵者的免疫反應產生，而其他的T細胞，如調節性T細胞（Treg）抑制過量的炎症。人們已發現在一種T細胞亞型（比如Treg）上發現的TCR庫往往與在其他T細胞亞型上發現的TCR庫存在重疊。這一發現可能表明一種特定TCR識別的抗原類型能夠影響這種T細胞類型隨後的發育。

為了研究這種可能性是否存在，MIT懷海德研究所博士後研究員Angelina Bilate和同事們獲取小鼠體內成熟的腸道Treg細胞的細胞核---在那裡，TCR編碼基因已經發生重排---並且利用它構建克隆小鼠，其中在這些克隆小鼠中，每個T細胞表達完全相同的TCR（這些小鼠在

遺傳

上不能夠進一步發生TCR基因重排）。

想像一下這些核移植小鼠可能僅含有Treg細胞。Bilate「完全吃驚地」發現儘管這些小鼠確實產生少量Treg細胞，但是它們也含有完全不同的T細胞類型，即上皮內淋巴細胞（intraepithelial lymphocytes, iELs）。她告訴《科學家》雜誌，「它就像一桶冷水潑在我的身上。」

與Treg細胞的抗炎性質相反的是，iELs能夠採取一種細胞毒性表型---表達促炎性細胞因子幹擾素γ---或者一種抗炎性狀態。Mucida說，Treg細胞和iELs具有很少的類似性。「這不像是它們在能夠執行的功能類型上存在微妙的差異。它們是非常截然不同的。」

Bilate和同事們發現這兩種細胞類型也在腸道內的位置上存在差異。Treg細胞主要位於腸繫膜淋巴結和固有膜（lamina propria）中，而iELs主要存在於上皮層中。

然而，鑑於這兩種細胞類型含有相同的TCR，它們可能識別相同的抗原。儘管這種抗原的身份迄今為止仍是未知的，但是研究人員證實它是微生物：在經過抗生素治療的小鼠體內，這些T細胞並不會發育為Treg細胞或iELs。相反，它們仍然保持「幼稚（naive）」---在遭受TCR-抗原相互作用的激活之前，T細胞所處的狀態。

美國紐約大學

免疫學

家Dan Littman（未參與這項研究）說，「很明顯，下一個問題是：來自腸道菌群的信號如何差異性地傳遞從而讓這些T細胞轉向一個方向或另一個方向？它是不同的抗原呈遞細胞或者這些T細胞所在的微環境的某種其他的性質嗎？」

在哺乳動物腸道中，免疫細胞必需執行微妙的平衡行為來阻止致病性的入侵者，同時耐受食物性抗原和共生微生物。有時，這種平衡會遭受破壞，就像在食物過敏或其他的炎性腸道疾病中觀察到的那樣。但是，Mucida說，「如果你理解參與調節這些T細胞的因子，那麼你可能能夠找出校正在病理條件下發生的這種不平衡需要些什麼。」（生物谷 Bioon.com）

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Angelina M. Bilate, Djenet Bousbaine1,2, Luka Mesin1, Marianna Agudelo1, Justin Leube1, Andreas Kratzert1, Stephanie K. Dougan1,†, Gabriel D. Victora1 and Hidde L. Ploegh

doi:

10.1126/sciimmunol.aaf7471PMC:PMID:

Peripheral Foxp3+ regulatory T cells (pTregs) maintain immune homeostasis by controlling potentially harmful effector T cell responses toward dietary and microbial antigens. Although the identity of the T cell receptor (TCR) can impose commitment and functional specialization of T cells, less is known about how TCR identity governs pTreg development from conventional CD4+ T cells. To investigate the extent to which TCR identity dictates pTreg fate, we used somatic cell nuclear transfer to generate a transnuclear (TN) mouse carrying a monoclonal TCR from a pTreg (pTreg TN mice). We found that the pTreg TCR did not inevitably predispose T cells to become pTreg but instead allowed for differentiation of noninflammatory CD4+CD8αα+ intraepithelial lymphocytes (CD4IELs) in the small intestine. Only when we limited the number of T cell precursors that carried the TN pTreg TCR did we observe substantial pTreg development in the mesenteric lymph nodes and small intestine lamina propria of mixed bone marrow chimeras. Small clonal sizes and therefore decreased intraclonal competition were required for pTreg development. Despite bearing the same TCR, small intestine CD4IEL developed independently of precursor frequency. Both pTreg and CD4IEL development strictly depended on the resident microbiota. A single clonal CD4+ T cell precursor can thus give rise to two functionally distinct and anatomically segregated T cell subsets in a microbiota-dependent manner. Therefore, plasticity of the CD4 T cell compartment depends not only on the microbiota but also on specialized environmental cues provided by different tissues.

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會議時間：2016.10.21-2016.10.22     會議地點：上海

會議詳情：http://www.bioon.com/z/2016car-t/

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