原創 Francis Crick 返樸 收錄於話題#展卷46個
弗朗西斯·克裡克（Francis Crick，1916-2004）是公認的20世紀最偉大的生物學家之一。他與吉姆·沃森合作發現了DNA雙螺旋結構，同時還預見了轉運RNA的存在，提出了中心法則，領先破解了遺傳密碼錶，為分子生物學奠定了基礎。
《狂熱的追求》是克裡克對經典分子生物學一段發展歷史的記錄和總結，自1953年發現DNA雙螺旋開始，至1966年破譯遺傳密碼結束。並簡短概述了自己的成長教育經歷和專業方向選擇。這本書的第13章「總結」堪稱是這位卓越學者的生物學研究思想的精髓，特摘錄於此，以饗讀者。
撰文 | Francis Crick
翻譯 | 傅賀
生物學研究之所以特別，是因為漫長歲月中發生的自然選擇。每一個生物體、每一個細胞、每一個生物大分子，都是長時間複雜作用的產物，這個過程往往可以追溯到數十億年之前。這使得生物學跟物理學大相逕庭。物理學，無論是它的基礎研究，比如研究基本粒子及其相互作用，還是應用研究，比如地質物理學或者天文學，都跟生物學非常不同。固然，在後兩個例子中，我們同樣會處理漫長歲月內的變化，我們觀察到的可能也是歷史進程的終產物。美國大峽谷中層層疊疊的巖石是一個明顯的例子。不過，雖然星系也會「演化」，但它們卻不是通過自然選擇發生的。在生物學之外，我們見不到類似於自然選擇的過程：某種構型的精準複製，複製中出現的突變，稀有的突變日益普遍。即使我們可能偶然瞥見了這樣的過程，它也不會一再發生、漸趨複雜。
生物學的另一個關鍵特徵是同時存在著許多一模一樣的複雜結構。當然，許多星星總體看來差不多，地質巖石中的許多晶體肯定也具有基本一致的結構。不過，一種類型的蛋白質，通常有許多完全一樣的拷貝。如果僅僅是偶然因素，而沒有自然選擇的幫助，這種事件發生的概率微乎其微。
物理學的另外一個不同之處在於，它的結果往往可以表述為精煉、深刻，甚至與直覺相反的普遍規律。生物學裡沒有哪個理論可以與狹義和廣義相對論，或者量子電動力學，甚至是簡單如牛頓力學定律（能量守恆、動量守恆）相提並論。但是生物學也有它的「定律」，比如孟德爾遺傳定律，它們往往是相當寬泛的總結歸納，而且會有顯著的例外。物理學定律，我們認為，在宇宙各處都適用，這一點對於生物學很可能就不成立。我們不清楚外星生物（假如它果真存在的話）跟地球上的生物有多接近。我們可以相當肯定，它可能也受制於自然選擇或者某種類似的機制，當然這一點也只是猜測。
生物學揭示的是機制，即化學組分造成的機制。在演化的過程中，古老的機制往往由於新機制的加入而發生改變。雖然奧卡姆剃刀原則在物理學中有用，但對生物學研究卻可能有害。因此，用簡單和優美來指導生物學研究恐怕失之草率。雖然有人認為DNA分子既簡單又優美，但是我們不要忘了，DNA分子幾乎肯定出現於生命的源頭，而彼時自然界還非常簡單。
生物學家必須時刻提醒自己，他們的觀察對象不是設計出來的，而是演化出來的。也許有人認為，演化理論對於指導生物學研究會發揮很大的作用，但是實情並非如此。僅僅是搞清楚現在發生了什麼都非常困難，要弄明白演化的進程更是難上加難。因此，演化的論據可以提示可能的研究線索，但是過於信賴它們則非常危險。除非對其中的機制理解得比較透徹了，否則我們很容易做出錯誤的推斷。
所有這些因素都會使物理學家覺得難以適應大多數生物學研究。物理學家很容易就進行錯誤的歸納，編織出一個過於整潔、強大、乾淨的理論模型。不出意外，這些模型很少跟實驗數據吻合。而要提出一個好的生物學理論，我們必須透過演化產生的疊床架屋，看到背後的基本生物學機制，但是我們也要意識到，它們可能已經被其他次級機制遮蔽。在物理學家看來無比複雜的進程可能是自然界中最簡單的，因為大自然只會在現有的機制上添磚加瓦。
遺傳密碼就是一個很好的例子。誰會發明出這樣一個包含了64個三聯體的複雜機制？無疑，從理論上說，無逗號密碼肯定最有吸引力。這個優美的解決方案基於一個非常簡單的假定——可惜它完全錯了。即便如此，遺傳密碼也遵循一定的簡單規律——密碼子都包含三個鹼基。相比之下，摩爾斯電碼中的代號有不同的長度，越短的符號編碼越長的字母。這使得電碼非常高效，但是大自然在一開始可能不會產生如此複雜的特徵。因此，對於生物學裡有關「效率」的論證必須保持必要的懷疑態度，因為我們不知道各式各樣的生物體在演化過程中遭遇過什麼具體問題。如果不了解這些，我們如何斷定哪種「效率」在發揮作用。
從遺傳密碼的例子裡，我們還可以得到更具一般性的教益。那就是，在生物學中，有些問題可能還不適合於理論探索，或者時機還不夠成熟。這可能有兩方面的原因。第一點我在前文已粗略提及——現存機制可能部分地源於歷史偶然因素。另外一點是，所需的「計算能力」可能過於複雜，蛋白質的摺疊問題似乎就是如此。
大自然毫不費力地執行著這樣的摺疊「計算」，無比精準，而且多條線索並行，這種綜合能力讓我們嘆為觀止。此外，演化可能已經形成了有效的策略，在諸多可能的結構中找到捷徑，形成正確的摺疊。蛋白質的最終結構是原子之間吸引力與排斥力的微妙平衡。對其中的每一個因素進行精確計算都非常困難，但是，要估測任何可能結構的自由能，我們必須估計它們的差異。另外，該過程往往發生在水溶液環境，所以我們還必須考慮到蛋白質周圍的水分子，於是問題更加複雜。
這些困難並不意味著我們不應當尋找其中的普適原理（比如，水溶液中的蛋白質摺疊的時候傾向於把疏水基團包裹起來），但這的確意味著我們最好擱置這樣的問題，起碼避免在過早的時候試圖正面解決它們。
回顧分子生物學的歷史，我們還可以得到一些教訓，雖然我們在其他科學分支裡也可以發現這樣的先例。說來令人震驚，一個簡單的錯誤觀念就會使研究陷入困境。比如，我曾錯誤地認為DNA的每一個鹼基都存在著至少兩種構型。另一個更加嚴重的錯誤是，我認為核糖體RNA就是信使RNA。但是，看一看這個錯誤的觀念是多麼的「可信」吧。胚胎學家布拉克特（Jean Brachet）曾表明，凡是蛋白質合成旺盛的細胞，其細胞質裡也含有大量的RNA。布倫納和我知道，要把DNA中的遺傳信息傳送到細胞質裡的核糖體，必須要通過某種形式的信使，而且我們假定了它必須是RNA。這兩點我們都是正確的。但是，誰能如此大膽，敢說我們看到的RNA並不是信使RNA，而真正的信使是另外一種RNA？我們可能還沒有檢測到它們，或者它們的含量很低，或者很快就降解了。只有當逐漸積累起來的實驗事實與基本假設發生衝突的時候，我們才可能放棄先入之見。但是，我們之前就敏銳地意識到了有些地方不對勁，而且我們一直在尋找漏洞在哪。正是這種對觀念的不滿使我們有可能發現錯誤所在。如果我們沒有盡心盡力地思考這些矛盾之處，我們可能永遠無法找到答案。當然，最終總會有人發現它的，但是這個研究領域可能進展得更慢——而我們將成為笑柄。
有一種經歷很難訴諸筆端，除非你自己也曾親歷過，那就是：當正確的觀念構造某一刻終於水落石出，如同頓悟，澄明之感在腦海中洶湧澎湃。你很快就看到許多之前難以理解的事實如何被新的假說妥帖地解釋了。你可能會責怪自己為什麼沒早一點想到這個解釋，它現在看來如此明顯。但之前這一切都是雲山霧繞。往往，要證明一個新的想法，我們需要一個不同的實驗設計。有時候，這樣的實驗可能在較短的時間完成，如果成功，它就把假說牢牢地確定下來。在一年甚至更短的時間裡，研究人員就能感受到「山重水複疑無路，柳暗花明又一村」。
前文（第10章「分子生物學中的理論」）討論了一般的否定性假說（如果我們確實可以發現一個好的假說的話）的重要性，避免混淆過程本身與控制該過程的機制，特別是不要顛倒了次要過程與主要過程。儘管如此，在今天的理論工作中，一個常見的錯誤是，在提出了一個權宜之計之後就不再尋找真正的好模型。理論工作者幾乎總是格外偏愛他們自己的想法，這往往是因為他們對這些想法格外熟悉。要理論工作者承認他珍視的理論固然有一定的合理性，但可能是完全錯誤的——這一點非常困難。
根本的問題在於，自然如此複雜，許多理論都可以一定程度上解釋實驗結果。如果說，優美和簡潔對生物學來說可能是危險，那麼我們憑藉什麼嚮導才能走出理論的叢林呢？對我來說，唯一真正有用的嚮導包含在實驗證據裡，雖然這種信息也不是沒有危險，因為如我們見過的，有些實驗結果往往誤導人，甚至是完全錯誤的。因此，僅僅對實驗證據有泛泛的認識是不夠的，必須對許多不同類型的證據都有深刻的、批判性的洞察，因為你永遠無法知道哪種類型的事實可能會提供解決問題的鑰匙。
在我看來，採取這種辦法的理論工作者寥寥無幾。當遇到難題的時候，他們往往對理論做些小修小補，而不是尋找關鍵的實驗檢驗。我們應該自問的是：我所構建的理論的核心特徵是什麼？如何檢驗它？是否需要某些新的實驗方法來檢驗？
生物學的理論工作者應當認識到：僅僅憑藉一個機智的念頭把他們想像到的事實稍稍聯繫起來，很難提出一個有用的理論。第一次嘗試就提出一個好的理論，可能性更加微乎其微。只有外行才會對他們的第一個「宏大、優美」的主意抱住不放，內行懂得他們必須經過多次嘗試，不斷提出理論，才有可能擊中要害。而拋棄一個理論、追逐另一個理論的過程可以讓他們獲得批判性的、不偏不倚的態度，這對他們的成功至關重要。
理論生物學的工作在於建議新的實驗。一個好的理論不但要提出預測，更要提出驚人的預測，而且日後證明是對的——如果這些預測在實驗工作者看來非常明顯，那還需要理論做什麼？理論工作者們常常抱怨實驗工作者忽視他們的工作，讓理論工作者先提出一個驚人的理論，然後世界才會承認他對於複雜的問題可能別有洞察（儘管它並不總是正確的）。在此之後，那些本來忽視他的實驗工作者們可能會提出一連串的問題，理論工作者也許難以招架。如果本書能幫助人們提出一個好的生物學理論，那就算不辱使命了。
本文經授權節選自《狂熱的追求》（湖南科技出版社，2020年9月版），有刪節。
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原標題：《20世紀最偉大生物學家：生物學研究有什麼特別之處？丨展卷》
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