他是如何做到的？兩年內發表多篇10+SCI···

2020-09-03 醫編

不知大家可有這樣的經歷，聽大牛科學家們講座的時候，他們經常會說：重大的科研成果來源於創造，我們不應該走老路，套路，而是應該有自己的建樹，走出一條創新之路。每每聽到這樣的豪情壯語，我內心都是心潮澎湃，覺得自己應該用創新的思維做一件頂天立地的大事（好嗨呦，感覺人生已經到達了巔峰）。然而現實是骨感的，面對實驗失敗，文章難發，基金難尋，我覺得還是套路比較適合我（傷痛）。最近在閱讀文獻的時候，我還真發現一個非常好的套路，來自於俄亥俄州立大學綜合癌症中心的文海濤（音譯）博士已經用這個套路發表了多篇10+的文章，我們一起看看吧。

通過題目可以看到，這三篇文章主要講述了糖基轉移酶OGT在炎症反應，抗病毒反應等天然免疫過程中的作用，為了讓大家更好的理解，我首先介紹一下研究背景。

糖類作為能量供應的主要來源，在維持機體生命活動過程中扮演著重要作用。近些年來，有報導指出在固有免疫反應發生過程中，免疫細胞的代謝途徑會發生重編程，葡萄糖的攝取和糖酵解反應顯著增強。除了進行糖酵解反應提供能量，細胞中的葡萄糖還能通過磷酸戊糖途徑和氨基己糖合成途徑合成大量代謝產物，維持機體的生命活動。通過氨基己糖途徑，葡萄糖可以轉變為UDP-N-乙醯葡萄糖胺，這是機體中糖基化發生的主要來源物質，在糖基轉移酶OGT的作用下，能夠將UDP-N-乙醯葡萄糖胺轉移到蛋白的ser/Thr上進行糖基化修飾，調控蛋白的功能。

糖基化修飾作為一種重要的翻譯後調控方式，在機體多種生命活動中均發揮著重要作用，但是其在固有免疫反應中的作用目前研究較少，文海濤博士就這個方向進行研究，取得了一系列重大成果，下面我們一起來看看他的研究套路。

第一篇文章於2019年3月19日發表在cell子刊Immunity雜誌上，影響因子為19.734。

為了探究細胞代謝與炎症之間的關係，作者使用LPS誘導巨噬細胞發生炎症反應，隨後利用質譜進行代謝組學測定，通過對代謝物進行主成分分析和基因富集分析，作者發現在炎症反應過程中，氨基己糖合成途徑受到明顯抑制。

為了進一步確定這個現象，作者使用Q-PCR的方法進行驗證，發現當使用LPS處理後，氨基己糖合成途徑中的關鍵代謝產物UDP-N-乙醯葡萄糖胺的含量顯著降低，這表明LPS誘導炎症反應發生的過程中，的確能夠下調氨基己糖合成途徑。UDP-N-乙醯葡萄糖胺作為OGT介導的糖基化修飾的重要底物，作者猜想炎症反是否影響糖基化反應的發生。為了驗證這一猜想，作者使用WB進行檢測，發現LPS處理後，糖基化反應受到顯著抑制。

以上結果暗示糖基化修飾和炎症反應的發生可能存在密切聯繫，隨後作者構建了OGT的條件缺陷鼠進行試驗，發現在巨噬細胞中特異性缺陷OGT後，LPS誘導的炎症反應顯著增強，這表明LPS通過下調OGT介導的糖基化反應來誘導炎症反應。

接下來作者探究OGT抑制炎症反應的機制，通過免疫共沉澱實驗，作者發現OGT和RIPK3的C端具有相互作用。先前的實驗結果已經顯示糖基化修飾參與炎症反應的發生，因此作者想探究OGT是否能夠誘導RIPK3發生糖基化修飾以及糖基化修飾發生的位點。通過對C端的ser/thr進行逐一突變，作者發現當RIPK3的Thr467位點發生突變後，其糖基化修飾消失，這表明OGT誘導RIPK3 Thr467位點發生糖基化修飾。

機制探究清楚後，作者返回探究RIPK3糖基化修飾的功能，已經有大量研究表明RIPK3在炎症反應和壞死途徑中均發揮著重要作用，那這些功能是否依賴於糖基化修飾呢？通過實驗，作者發現當RIPK3 T467位點突變後，炎症反應和壞死均受到明顯增強，這表明RIPK3 T467位點糖基化修飾對於RIPK3介導的炎症反應和壞死途徑至關重要。

為了探究細胞代謝與天然抗病毒反應之間的關係，作者使用VSV病毒感染巨噬細胞，隨後利用質譜進行代謝組學鑑定，通過主成分分析和基因富集分析，作者發現受到VSV感染後，氨基己糖合成途徑受到明顯促進。

為了進一步確定這個結果，作者在體外使用VSV病毒進行感染，隨後檢測氨基己糖合成途徑中的關鍵代謝產物UDP-N-乙醯葡萄糖胺的含量，發現後者的產量明顯上調（這些過程是不是很相似）。

接下來作者探究糖基化修飾在天然抗病毒反應中的作用，通過OGT條件缺陷鼠，作者發現巨噬細胞中特異性缺陷OGT後，抗病毒反應顯著降低，小鼠抵禦病毒入侵的能力也明顯下降。

隨後作者探究OGT促進抗病毒反應的機制，通過螢光素酶報告基因的方法，作者發現OGT通過MAVS介導幹擾素的產生，而免疫共沉澱實驗也表明OGT和MAVS間存在相互作用，那這一過程是否依賴於OGT的糖基化修飾功能呢，作者構建了OGT糖基化功能缺失的突變質粒K908A，發現當OGT突變後，其後MAVS相互作用消失，這表明OGT促進抗病毒反應依賴於其對MAVS的糖基化作用。

接下來作者探究MAVS的糖基化位點，通過質譜實驗，作者發現MAVS蛋白上存在多個糖基化位點，通過對這些位點逐一突變，作者發現當T365和S366位點突變後，OGT就不能誘導MAVS糖基化。為了進一步探究該結論，作者分別構建了T365和S366位點突變的MAVS質粒，發現S366位點是MAVS的糖基化關鍵位點。

第三篇文章於2017年3月9日發表在journal ofexperimental medicine雜誌上，影響因子為10.79，與前面兩篇類似，主要講述OGT對stat3的糖基化修飾，這裡就不再贅述了。

通過這三篇文章可以看到，這類文章的套路很清晰，利用質譜對細胞進行代謝組學檢測，隨後使用主成分分析和基因富集分析來探究糖基化修飾在各種天然免疫反應中的作用。機制上，最核心的問題就是探究OGT對蛋白的糖基化修飾和糖基化位點的尋找（這部分後面會給大家推薦更容易的探究糖基化位點的方法）。

雖然文章套路化可能會影響發文質量，但是對於我這種醫學生來說，我的要求不高，別人發表子刊，我發幾篇10分的文章就行（白日夢做多了，哈哈）。這種套路學會了嗎，科研同行們，一起向10分進發吧。

來源於小張聊科研

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