眼睛是心靈的窗口。據研究統計，在所有健康障礙中，因失明和視力喪失導致的殘障人士數量排名第二，僅次於聽力損失。其中，導致失明最常見的原因是眼部血管網絡破裂並引發組織缺血，導致視覺傳入受到損害。這些原因包括早產兒視網膜病變，糖尿病患者視網膜病變以及老年性黃斑變性。這些疾病中代謝供應不足的常見後果是血管生成紊亂的第二階段，最終可能導致纖維性瘢痕和視網膜剝離。
目前視網膜血管病的治療效果顯著，但也存在很大的風險。雷射光凝療法、抗 VEGF 療法等會加速光感受器的萎縮、誘發眼部炎症等。因此，辨別健康和病變血管之間的分子差異並選擇性地消除病理性血管，進行針對性的治療，是近年來眼科研究的重點和熱點。
2021 年 2 月 5 日，Cell Metabolism 雜誌在線發表了加拿大蒙特婁大學 Pamela R. Tsuruda 和 2UNITY 生物技術公司 Przemyslaw Sapieha 研究團隊名為 Pathological angiogenesis in retinopathy engages cellular senescence and is amenable to therapeutic elimination via BCL-xL inhibition 的最新研究成果。
該研究發現了一種有效的 bcl-xl 小分子抑制劑 UBX1967，可選擇性地參與凋亡途徑，阻止病理性血管生成，同時促進視網膜病變的血管修復。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.011
為了深入了解新生血管形成在缺血性視網膜病變中的作用，研究人員首先使用氧誘導視網膜病變 (OIR) 小鼠模型，對視網膜進行轉錄轉錄分析。結果表明，在視網膜病變中，病理性新生血管的高峰期與細胞衰老的高峰期相吻合，並且增殖性糖尿病視網膜病變患者的視網膜中也發現了衰老細胞聚集。
缺血性視網膜病變小鼠模型中衰老細胞在視網膜積聚
視網膜病變中，清除 p16INK4a 陽性細胞（衰老細胞）可減少病理性新生血管的生成，同時促進血管修復。考慮到 bcl-2 蛋白家族對細胞存活和衰老的重要性，研究人員尋找這一途徑的小分子抑制劑，以尋找調節視網膜衰老的新方法。結果表明，UBX1967 可通過抑制 bcl-xl 促進衰老的內皮細胞凋亡。
UBX1967 誘導的小鼠視網膜細胞凋亡需要衰老細胞的存在
研究人員進一步研究後發現，向玻璃體內單次注射 UBX1967 可有效抑制病理性新生血管的生成，並可顯著促進血管再生。ABT-263 (Navitoclax) 是 bcl-2 和 bcl-xl 的非特異性抑制劑，也可以減少病理性新生血管，增加血管再生，但效果不如 UBX1967。這些結果表明，UBX1967 通過抑制 bcl-xl 可有效抑制和清除病理性血管，同時促進缺血視網膜中生理性血管再生。這些觀察結果支持 bcl-xl 抑制劑對血管性眼病有潛在的治療作用。
UBX1967 選擇性地耗盡與視網膜病變相關的表達 Col1a1 的內皮細胞
綜上所述，該研究發現小分子藥物 UBX1967，它可以通過抑制 bcl-xl 靶向清除疾病進展過程中的衰老細胞，抑制病理性血管生成，同時促進生理性血管再生，恢復組織內環境穩定，是一種潛在的治療視網膜病理性血管生成的方法。
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參考文獻：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00011-5
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