Cell Metabol:抗排斥藥物雷帕黴素或能有效治療某些肝癌

2019年2月3日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell Metabolism上的研究報告中，來自匹茲堡大學的科學家們通過對動物模型和患者組織進行研究鑑別出了肝臟中的一條新型的分子通路，研究者指出，一種常用的抗排斥藥物或能被重新定向來治療特定類型的肝癌。

圖片來源：Cell Reports/University of Pittsburgh

研究者Satdarshan Monga說道，我們發現，β-連環蛋白基因發生突變的肝癌或許對雷帕黴素更加易感，而雷帕黴素是一種常用作器官移植過程中的抗排斥藥物，這或許就能幫助研究者重新考慮雷帕黴素的新用途，利用其開發治療肝癌（尤其是耐藥性肝癌）的新型療法。研究者指出，肝臟中中央靜脈周圍的一系列細胞中常常攜帶高水平的mTOR蛋白，mTOR蛋白作為對細胞新陳代謝非常重要的營養和能量傳感器，其在β-連環蛋白處於活性狀態的相同細胞中存在。

大約25%-30%的肝癌都攜帶β-連環蛋白基因突變，但研究人員並不是非常清楚這些突變如何以及為何會促進癌變細胞生長，因此當研究人員在β-連環蛋白基因突變的肝癌中發現高水平的活性mTOR時，他們就想知道是否這兩種蛋白在功能上具有關聯性。為了追蹤mTOR激活的來源，研究者們開發了一種肝癌小鼠模型，使得小鼠機體中β-連環蛋白基因及名為Met的基因發生突變，隨後研究者發現這些小鼠患肝癌的模式與人類非常相似。

當mTOR激活水平增加時，研究者通過對這些小鼠追蹤後發現，β-連環蛋白能通過一種名為穀氨醯胺合成酶（GS）的中間酶類來激活mTOR，這些分子通路與能量攝入有關，作為快速生長的癌細胞，其往往能表現出更高活性的穀氨醯胺合成酶和mTOR。研究者Monga說道，這些腫瘤或許具有mTOR成癮性，激活mTOR就能刺激細胞中蛋白質製造工廠的進程，從而給予癌細胞足夠的能量分裂和生長。

當給遺傳修飾的小鼠餵食雷帕黴素時，小鼠機體腫瘤的尺寸會下降，而當加入了另外一種抑制Met的藥物時，腫瘤幾乎被完全殺滅了，這就說明，mTOR在促進腫瘤生長上扮演著關鍵角色。研究者表示，此前在對肝癌患者的臨床試驗中並未發現雷帕黴素的明顯有益效應，但本文研究結果表明，如果限定於攜帶β-連環蛋白突變和mTOR成癮性腫瘤的患者，那麼這種療法或許會非常有效。

當前的幹啊療法能將患者的生存率增加3個月或4個月，因此採用一種個體化療法來識別最合適的患者或許就能幫助重新定向當前的藥物來改善癌症患者的治療情況。除了治療肝癌外，本文研究或許還能幫助研究者開發出新方法，有效減少接受肝臟移植的某些患者機體中癌症復發的風險。

最後研究者Monga說道，肝臟移植患者通常會給予雷帕黴素或一種不同的免疫抑制劑，利用雷帕黴素作為優先的抗排斥藥物或能讓β-連環蛋白突變和mTOR成癮性腫瘤患者獲益，後期我們還將繼續深入研究檢測雷帕黴素在治療肝癌以及抑制肝臟移植患者疾病復發上的作用效果。相關研究由NIH等機構提供資助。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Adeola O. Adebayo Michael, Sungjin Ko, Junyan Tao, et al. Inhibiting Glutamine-Dependent mTORC1 Activation Ameliorates Liver Cancers Driven by β-Catenin Mutations. Cell Metabolism, 2019; DOI: 10.1016/j.cmet.2019.01.002