蛋白DJ-1具有許多重要的功能,最新發現它能夠修復糖化蛋白和糖化核酸

2021-01-10 生物谷

相比於對照細胞（左邊），缺乏DJ-1的哺乳動物細胞（右邊）的細胞核（藍色）聚集著更多的發生斷裂的DNA（紫色）。圖片來自Science/AAAS。


2017年7月17日/生物谷BIOON/---太多的糖分不僅增加你的腰圍，它也能夠在細胞內部深處挑起麻煩。當細胞衰老時，糖分子開始修飾蛋白和DNA構成單元（即核苷酸），幹擾它們的功能。

DNA修復系統能夠修復活性氧、活性羰基化合物、烷化劑、紫外線輻射、脫氧尿嘧啶整入和複製錯誤導致的DNA損傷。DNA修復機制包括核苷酸池消毒（nucleotide pool sanitization）、直接修復（DR）、鹼基切除修復（BER）、核苷酸切除修復（NER）、錯配修復（MMR）、同源重組修復（HRR）和非同源末端連接（NHEJ）。

糖化是體內的一種重要的DNA損傷來源，與增加的突變率和DNA鏈斷裂相關聯。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸發生永久性的糖化。作為糖代謝的副產物，GO和MGO在細胞中普遍存在，因而成為它們的主要的糖化試劑。對這些糖化試劑最為敏感的核苷酸是鳥苷酸（G）和脫氧鳥苷酸（dG）。儘管發生氧化的核苷酸可通過鳥嘌呤氧化修復系統加以修復，但是迄今為止，人們並沒有發現糖化核苷酸修復系統。

如今看來，基因DJ-1能夠修復糖化核苷酸。在一項新的研究中，法國巴黎第七大學的Gilbert Richarme領導的一個研究團隊報導DJ-1起著一種DNA去糖化酶（DNA deglycase）的作用，切除核酸中的額外糖分子[1][2]。他們發現在體外培養的缺乏DJ-1的細胞中，DNA積累著突變，更容易發生斷裂。這些發現彌補了該團隊之前的報導：DJ-1讓蛋白去糖化[3]。他們寫道，「DJ-1去糖化酶可能代表著僅有的修復蛋白和核酸的酶。」

其他的研究人員將這種去糖化酶活性視為DJ-1的一種近似合理的保護作用機制。美國國家衛生研究院的Mark Cookson給Alzforum網站寫道，「這潛在地與DJ-1能夠在細胞中的多個位置（包括細胞質、線粒體和細胞核）發現到以及提出DJ-1具有多種生理學功能（據稱有大量的細胞功能）相一致。」

許多之前的研究已發現DJ-1有助神經元在氧化應激下存活下來[4][5][6][7][8]。其他的研究報導了它起著分子伴侶的作用，阻止蛋白（如作為對細胞應激產生的α-突觸核蛋白）聚集[9][10][11]。但是儘管人們詳細了解了DJ-1的結構，但是它的基礎分子功能仍然是未知的[12][13]。

在2015年，Richarme和同事們首次證實了DJ-1是一種通過移除半胱氨酸、精氨酸和賴氨酸上添加的糖分子恢復蛋白功能的去糖化酶[3]。蛋白糖化（protein glycation）在衰老、氧化應激期間和糖尿病等疾病中發生，而且糖化本身促進活性氧產生[14]。

在當前的這項研究中，Richarme團隊將他們的研究擴展到核酸。在不含細胞的溶液中，DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上，而且也切除核苷酸上最近添加的糖分子。在體外培養的大腸桿菌中，缺乏DJ-1同源基因（即Hsp31、YhbO和YajL）的細菌具有的糖化DNA比野生型細菌多兩倍。顯著的是，它們的突變率提高了46倍，這表明當缺乏功能性DJ-1時，DNA穩定性顯著下降。在人HeLa細胞系中，抑制DJ-1也會導致更多的發生糖化和斷裂的DNA產生，這再次支持它在DNA修復中發揮著作用。

這種去糖化酶活性解釋了DJ-1突變如何導致帕金森病產生嗎？德國哥廷根大學醫學中心的Tiago Outeiro認為這有可能。他近期報導了α-突觸核蛋白糖化導致這種蛋白聚集[15]。此外，Outeiro在更早前已發現DJ-1直接與α-突觸核蛋白相互作用來降低它的毒性，而且致病性突變破壞這種相互作用，允許有毒性的發生過量糖化的α-突觸核蛋白聚集。

Outeiro 猜測Richarme團隊當前的這項研究提示著存在缺陷的DNA修復可能也在疾病中發揮著作用，而且很可能是通過降低控制蛋白動態平衡（proteostasis）的基因表達來實現的。他給Alzforum網站寫道，「儘管我們不能夠忽視DJ-1在細胞中存在著其他功能的可能性，但是這種去糖化酶活性特別吸引人，而且為治療性幹預開闢新的途徑。」

Cookson指出未來的工作應當研究DJ-1突變是否會降低它的去糖化酶活性，糖化蛋白和糖化核酸是否會隨著年齡增加在DJ-1基因敲除小鼠中積累。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Gilbert Richarme, Cailing Liu, Mouadh Mihoub et al. Guanine glycation repair by DJ-1/Park7 and its bacterial homologs. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):208-211, doi:10.1126/science.aag1095

2.Felix A. Dingler, Ketan J. Patel. Of sizzling steaks and DNA repair. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):130-131, doi:10.1126/science.aan8293

3.Parkinsonism-associated protein DJ-1/Park7 is a major protein deglycase that repairs methylglyoxal- and glyoxal-glycated cysteine, arginine, and lysine residues. Journal of Biological Chemistry, 2015 Jan 16, doi:10.1074/jbc.M114.597815

4.The Parkinson's disease protein DJ-1 is neuroprotective due to cysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization.PNAS, 2004 Jun 15, doi:10.1073/pnas.0402959101

5.Interaction of DJ-1 with Daxx inhibits apoptosis signal-regulating kinase 1 activity and cell death. PNAS, 2005 Jul 5, doi:10.1073/pnas.0409635102

6.Drosophila DJ-1 mutants are selectively sensitive to environmental toxins associated with Parkinson's disease. Current Biology, 2005 Sep 6, doi:10.1016/j.cub.2005.07.064

7.Roles of Drosophila DJ-1 in survival of dopaminergic neurons and oxidative stress. Current Biology, 2005 Sep 6, doi:10.1016/j.cub.2005.07.036

8.Inactivation of Drosophila DJ-1 leads to impairments of oxidative stress response and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling. PNAS, 2005 Sep 20, doi:10.1073/pnas.0504610102

9.DJ-1 is a redox-dependent molecular chaperone that inhibits alpha-synuclein aggregate formation. PLoS Biology, 2004 Nov, doi:10.1371/journal.pbio.0020362

10.Molecules that cause or prevent Parkinson's disease. PLoS Biology, 2004 Nov, doi:10.1371/journal.pbio.0020401

11.Sensitivity to oxidative stress in DJ-1-deficient dopamine neurons: an ES- derived cell model of primary Parkinsonism. PLoS Biology, 2004 Nov, doi:10.1371/journal.pbio.0020327

12.Crystal structure of human DJ-1, a protein associated with early onset Parkinson's disease. Journal of Biological Chemistry, 2003 Aug 15, doi:10.1074/jbc.M304221200

13.The crystal structure of DJ-1, a protein related to male fertility and Parkinson's disease. Journal of Biological Chemistry, 2003 Aug 15, doi:10.1074/jbc.M305878200

14.The sour side of neurodegenerative disorders: the effects of protein glycation. 2010 May, Journal of Pathology, doi:10.1002/path.2682

15.Glycation potentiates α-synuclein-associated neurodegeneration in synucleinopathies. Brain, 2017 Apr 10, doi:10.1093/brain/awx056

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