CRISPR技術可以這樣使用:恢復肺癌患者化療敏感性

2021-01-21 健康一線視頻網

肺癌是癌症死亡的首要原因，佔癌症死亡人數的1/4以上，並且死亡人數比乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的總和還要多。在臨床治療上，化療仍然是肺癌的關鍵治療選擇。但在大多數情況下，腫瘤會變得對化療藥物具有耐藥性。

有研究發現，肺癌耐藥性的發生與不同基因的上調有關，這些基因參與將藥物從細胞中轉運出去或使藥物失活，或是起到指導基因轉錄的作用。這些基因中，最重要的一種基因是核因子E2相關因子2（NRF2），該基因被認為是參與細胞如何應對氧化和/或親電應激反應的100-200個靶基因的主要調控因子。NRF2的目標基因包括控制流出泵的基因，同時也已知可調節參與降解蛋白質和解毒的基因的表達。

先前的研究，已將NRF2確定為改善癌症對現有藥物反應的一個潛在靶標。化療已被證明可以激活NRF2靶基因的轉錄活性，經常觸發細胞保護性反應。環境壓力和不利的生長條件也可以觸發NRF2的上調。NRF2表達的上調可導致癌細胞對化療藥物的耐藥性增強，而這些藥物正是通過誘導不利於細胞增殖的環境發揮作用。此外，先前研究顯示，NRF2抑制劑在體外研究和移植物中可增強化療對癌症的有效性，同時NRF2也被認為是膀胱癌患者對順鉑耐藥的關鍵因素。

近日，來自美國Helen F.Graham癌症中心&研究所的科學家嘗試了採用CRISPR/Cas9技術破壞NRF2核輸出信號（NES）結構域來使實驗室培養的肺癌細胞中的NRF2基因失效。

CRISPR設計和NRF2敲除試驗流程

結果顯示，NRF2蛋白在翻譯後大部分被阻斷向細胞核運輸，細胞培養發現NRF2基因敲除細胞在培養條件下的增殖能力較弱，並且對化療藥物如順鉑（cisplatin）和卡鉑（carboplatin）更敏感。

這些發現在異種移植小鼠模型中得到了證實，其中NRF2純和敲除細胞的增殖速度比未修飾的野生型癌細胞更慢，甚至在沒有藥物治療的情況下。採用CRISPR/Cas9指導的基因編輯與不同類型化療藥物治療的受體動物中，腫瘤生長完全停止16天，並且腫瘤體積急劇縮小。

腫瘤NRF2敲除小鼠恢復了對化療的敏感性

這項研究成果已於近日發表於《Molecular Therapy Oncolytics》。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：CRISPR Restores Lung Cancer Sensitivity to Chemotherapy

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