2019年02月27日/
生物谷BIOON/--Karyopharm Therapeutics是一家臨床階段的製藥公司，專注於發現和開發針對核轉運及相關靶標的首創新型療法，用於治療癌症及其他重大疾病。目前，該公司靶向抗癌藥selinexor的新藥申請（NDA）正在接受美國FDA的優先審查，處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2019年4月6日。該NDA旨在申請
FDA加速批准selinexor與地塞米松聯合用藥方案，用於既往已接受至少3種療法且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑（PI）、一種免疫抑制劑（IMiD）、一種抗CD38單克隆抗體難治的復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）患者。目前，selinexor也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的加速評估。在美國和歐盟，selinexor均被授予了孤兒藥資格，在美國還被授予了快速通道資格。
不過，就在最近，selinexor在美國的監管審查傳來了不利消息。
FDA上周末發布簡報材料，對selinexor的安全性提出了質疑。簡報材料發布後，Karyopharm公司股價在在周五交易中暴跌近40%。不過本周一開盤後，該公司股價已回升了5%。
在簡報材料中，FDA指出selinexor治療與嚴重的毒性作用相關。根據簡報材料中的數據，在臨床研究中有23例患者在selinexor治療後30天內死亡，其中13例死於疾病進展，10例死於致命性的治療中出現的不良事件（TEAE）。
FDA指出，研究中所有患者至少經歷了一次TEAE。數據顯示，93.5%的患者至少經歷了一次嚴重的TEAE，60.2%的患者至少經歷了一次嚴重的不良事件。此外，大多數患者（88.6%）因TEAE至少需要一次劑量調整，28.5%的患者因TEAE永久中斷selinexor治療。
此外，FDA簡報數據指出，對患者所建議的起始劑量耐受性不好，數據提示劑量限制毒性。除了安全問題，
FDA還提出了
臨床試驗設計方面的問題。支持selinexor NDA的臨床研究STORM是一項單組研究，評估了selinexor與低劑量地塞米松的聯合用藥方案，其中沒有納入對照組。
簡報文件指出：「鑑於歷史研究表明，在一項I期研究KCP-330-001中，高劑量地塞米松治療RRMM的的緩解率為10-27%，而selinexor並沒有表現出單藥治療活性，因此很難分離出selinexor的治療效果。」
FDA指出，RRMM的治療很棘手，主要是因為緩解期隨著之後的每一種治療方法而縮短，對目前可用的主要類別的抗骨髓瘤療法難治的患者，預後非常差。
FDA表示，目前已有9種藥物被批准專門用於治療RRMM，自2015年以來已批准了4種新藥或生物製劑。
XPO1介導核轉運
selinexor是一種首創、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過結合併抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發揮作用，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動並放大它們的
腫瘤抑制功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。
selinexor監管文件的提交是基於IIb期研究STORM的數據。該研究是一項國際性、多中心、單組研究，評估了selinexor聯合低劑量地塞米松的療效和安全性。研究入組了122例既往已過度治療且對目前可用的3類難治性MM療法中所有5種藥物產生耐藥的RRMM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）聯合低劑量地塞米松（20mg，每周2次）治療。
數據顯示，selinexor與低劑量地塞米松聯合用藥方案的總緩解率為26.2%，包括2例嚴格的完全緩解（sCR）、6例非常好的部分緩解（VGPR）、24例部分緩解（PR），該方案的中位緩解持續時間為4.4個月。安全性方面，最常見的不良事件包括血小板減少、噁心/嘔吐、疲勞和食慾下降。不良事件通常是可預測的，並且通過劑量調整是可控制的。26.8%的患者因TEAE停止治療，這些患者中有17.9%的患者被研究人員認為與治療相關。主要器官毒性在該研究中並不突出，安全性結果與STORM研究的第1部分以及其他selinexor研究報告的結果一致。
迄今為止，在臨床研究中已有超過2500例患者接受了selinexor的治療。目前，Karyopharm公司也正在多個中期、晚期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統惡性
腫瘤和實體瘤的潛力，包括多發性骨髓瘤（3個臨床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內膜癌（SIENDO研究）、膠質母細胞瘤（KING研究）。（生物谷Bioon.com）