精準制導骨髓瘤藥物!首創肽-藥物偶聯物melflufen在美國申請上市...

2020-12-05 生物谷

2020年07月05日訊 /

生物谷

BIOON/ --Oncopeptipes AB是一家專注於難治性血液病靶向治療的製藥公司。近日，該公司宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了一份新藥申請（NDA），尋求加速批准melflufen（melphalan flufenamide）聯合地塞米松治療三重難治性多發性骨髓瘤（MM）成人患者。三重難治是指患者疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑、一種抗CD38單抗治療無效。在向

FDA

提交NDA後，Oncopeptides公司將在美國啟動一個擴大獲取項目（EAP），以便melflufen可用於治療有顯著未滿足醫療需求的患者。


melflufen是來自Oncopeptides公司專有肽-藥物偶聯物（PDC）平臺的先導候選藥物，這是一種首創的、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速將烷化劑felphalan（馬法蘭）有效荷載傳遞到

腫瘤

細胞中。由於高親脂性，melflufen能被骨髓瘤細胞迅速吸收。一旦進入細胞內，melflufen的偶聯肽會立即被氨肽酶裂解，釋放出親水性烷化劑有效荷載馬法蘭，並被截留在細胞內，同時引起melflufen的進一步流入和裂解，直至細胞外的melflufen全部被消耗完。


melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在於所有人類細胞中，但在多種癌症中過度表達，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修復、細胞增殖、程序性細胞死亡和

腫瘤

血管生成中發揮關鍵作用。在體外試驗中，由於其胞內截留的烷化劑馬法蘭濃度的增加，melflufen在骨髓瘤細胞中的效力比馬法蘭強50倍，可迅速誘導骨髓瘤細胞發生不可逆的DNA損傷，導致

細胞凋亡

。在臨床前研究中，melflufen對其他多種療法（包括烷基化劑）耐藥的骨髓瘤細胞表現出細胞毒性作用，並在臨床前研究中也顯示出抑制DAN修復誘導和血管生成的作用。

此次申請，基於關鍵II期HORIZON研究的結果。該研究評估了靜脈melflufen聯合地塞米松治療復發性難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的療效。研究共入組了157例患者，這些患者在免疫調節劑（IMiD）和蛋白酶體抑制劑（PI）治療失敗後，對泊馬度胺（pomalidomide）和/或Darzalex（daratumumab，達雷妥尤單抗）不敏感。該研究的患者人群包括三重難治和/或髓外疾病和/或具有細胞

遺傳

學高危特徵的患者亞組。


數據顯示：（1）在意向性治療（ITT，n=157）群體中，總緩解率（ORR）為29%、中位無進展生存期（PFS）為4.2個月、中位總生存期（OS）為11.6個月；在有治療應答的患者中，中位緩解持續時間（DOR）為5.5個月、中位PFS為8.5個月。（2）在三重難治亞組（n=119）中，ORR為26%、中位PFS為3.9個月、中位OS為11.2個月；在有治療應答的患者中，中位DOR為4.4個月、中位PFS為8.5個月。（3）在髓外疾病（EMD，n=55）亞組中，ORR為24%、中位PFS為2.9個月、中位OS為6.5個月；在有治療應答的患者中，中位DOR為5.5個月、中位PFS為17.3個月。所有這些數據都得到了獨立審查委員會（IRC）的確認。


結果顯示：melflufen聯合地塞米松方案，有潛力為難以治療且預後很差的RRMM患者提供一種治療選擇，包括三重難治性骨髓瘤患者和髓外疾病（EMD）患者。該研究中，melflufen+地塞米松方案治療顯示出持久緩解、且隨著治療時間的延長而加深，這表明患者能夠從長期治療中獲益。（生物谷Bioon.com）


原文出處：Oncopeptides Submits a New Drug Application to the

FDA

for Accelerated

app

roval of Melflufen in Triple-class Refractory Multiple Myeloma Patients

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