三位螢光蛋白研究先驅獲諾貝爾化學獎

多色螢光蛋白在所跟蹤細胞中的圖示。

　　

　　下村修現年80歲的下村修1928年出生於日本京都府，1960年獲得名古屋大學理學博士學位後赴美，先後在美國普林斯頓大學、波士頓大學和伍茲霍爾海洋生物實驗所工作。他1962年從一種水母中發現了螢光蛋白，被譽為生物發光研究第一人。

　　

　　▲馬丁·沙爾菲馬丁·沙爾菲出生於1947年，現年61歲，是美國哥倫比亞大學生物學教授。他獲獎的主要貢獻在於向人們展示了綠色螢光蛋白作為發光的遺傳標籤的作用，這一技術被廣泛運用於生理學和醫學等領域。

　　

錢永健

　　【據新華社消息】瑞典皇家科學院8日宣布，美籍華裔科學家錢永健、美國生物學家馬丁·沙爾菲和日本有機化學家兼海洋生物學家下村修共同獲得2008年度諾貝爾化學獎，將均分1000萬瑞典克朗(約合140萬美元)獎金。幫助他們獲獎的是綠色螢光蛋白。這種蛋白為生物與醫學實驗帶來革命，它發出的螢光像一盞明燈，幫助研究人員照亮生命體在分子層面和細胞層面的諸多反應。

　　科研人員的引路明燈

　　這3位科學家對綠色螢光蛋白能享有今日的「尊榮」都功不可沒。首先發現綠色螢光蛋白的是生於1928年的下村。他1962年從生活在美國西海岸近海的一種水母身上分離出了綠色螢光蛋白。

　　瑞典皇家科學院在公報中說，在上世紀90年代，沙爾菲指出綠色螢光蛋白的發光特性在生物示蹤方面有極高價值，錢永健則為理解綠色螢光蛋白怎麼發光作出了貢獻。

　　由於綠色螢光蛋白用紫外線一照就發出鮮豔綠光，研究人員將綠色螢光蛋白基因插入動物、細菌或其他細胞的遺傳信息之中，讓其隨著這些需要跟蹤的細胞複製，可「照亮」不斷長大的癌症腫瘤、跟蹤阿爾茨海默氏症對大腦造成的損害、觀察有害細菌的生長，或是探究老鼠胚胎中的胰腺如何產生分泌胰島素的β細胞。

　　打個比方，綠色螢光蛋白就仿佛是伊拉克戰爭中跟隨美軍做「嵌入」式報導的記者，讓旁觀生物學反應的研究人員像在電視旁追蹤戰爭進程的觀眾一般，通過「現場直播」了解事件進展。綠色螢光蛋白基因也因此被歸入「報導基因」範疇。

　　瑞典皇家科學院公報將綠色螢光蛋白的發現和改造與顯微鏡的發明相提並論：「綠色螢光蛋白在過去的10年中成為生物化學家、生物學家、醫學家和其他研究人員的引路明燈̷̷成為當代生物科學研究中最重要的工具之一。」

　　應用領域廣泛

　　瑞典皇家科學院公布化學獎獲獎名單之時，錢永健居住的美國加利福尼亞州天還未亮，祝賀獲獎的電話將他吵醒。

　　通過電話，錢永健對新聞界記者半開玩笑地說：「我很高興，深感榮耀。我沒預料到能獲獎。在這之前我聽到了一些傳言，但來源可不是那麼靠得住的實在人。」

　　在今年獲得化學獎的3人中，錢永健走出的可說是綠色螢光蛋白開發歷程的「最後一步」，他在下村與沙爾菲研究的基礎上進一步搞清楚了綠色螢光蛋白特性。他改造綠色螢光蛋白，通過改變其胺基酸排序，造出能吸收、發出不同顏色光的螢光蛋白，其中包括藍色、青色和黃色，並讓它們發光更久、更強烈。

　　瑞典皇家科學院在公報上說：「這也正是研究人員今天能用不同的顏色標記不同的蛋白質、觀察它們相互作用的原因。」

　　錢永健利用這些發現開發出各種螢光染料，廣泛應用於生物和醫學實驗。使用這些螢光材料作出的最具代表性實驗莫過於2007年的「腦虹」。

　　這一實驗由哈佛大學分子和細胞生物學系教授傑夫·利希曼與喬舒亞·薩內斯主持。這一小組將紅、黃、青3種螢光色素嵌入老鼠基因組，隨著老鼠胚胎的生長而分裂生長。研究人員隨後用來自細菌的重組基因激活這些色素基因。通過在老鼠不同部位或不同發育階段使用色素基因，他們成功為老鼠的不同細胞塗上不同顏色。

　　由於研究人員採用的三種基因色素相互組合形成多種顏色，因此最終展現在顯微鏡下的老鼠腦幹組織切片上有近百種顏色標記，如一幅色彩絢麗的抽象畫。

　　瑞典皇家科學院在公報中專門提到「腦虹」實驗，公報說：「在一次引人入勝的實驗中，研究人員成功運用如萬花筒般的多種顏色標記老鼠大腦中不同神經細胞。」

　　除了應用於科學研究，綠色螢光蛋白還應用於藝術領域。應美國芝加哥藝術家愛德華多·卡奇要求，研究人員於2000年製造出了一隻能發出綠色螢光的兔子。此後，研究人員造出了經過基因改造的綠色螢光豬，還產下了綠色螢光小豬崽。

　　徹底改變醫學研究

　　在宣布獲獎名單時，瑞典皇家科學院諾貝爾化學獎評審委員會主席貢納爾·馮·海涅手持一支試管，內裝用綠色螢光蛋白基因改造過的大腸桿菌。用紫外線照射後，試管發出綠色螢光。

　　馮·海涅說，這種級別的發現「能讓科學家的心跳比平時快上三倍」。

　　美聯社援引哈佛大學醫學和放射醫學副教授約翰·弗蘭焦尼的話評價說：「這一技術徹底改變了醫學研究。研究人員第一次能在活體細胞和活生生的動物身上同時研究基因與蛋白。」

　　沙爾菲在說起自己的成果時，用詞相當平實。他通過電話告訴新聞界，這一發現讓研究人員「只需要看看動物體內出了什麼狀況，搞清楚這個基因在什麼地點、什麼時間被激活，或什麼時候這個蛋白被造出來，它要上哪兒去。它們都打著手電筒，告訴你它們在哪兒。」

　　居住在美國的沙爾菲說，自己沒聽到諾貝爾獎評審委員會打來的電話鈴聲，直到早晨一覺醒來上網看新聞才知道自己獲獎了，「我完全睡著了，沒聽見電話」。

　　錢永健說，有不少科學家都對綠色螢光蛋白的研究作出過重大貢獻，他們原本也應與獲獎的3人一道分享榮譽，「我知道一個獎項只能同時給3個人，評審委員會決定誰得獎一定十分艱難」。

　　錢永健：

　　對色彩的痴迷將他引向諾貝爾獎

　　錢永健喜歡穿粗斜紋棉布的衣服，喜歡騎自行車上班，是中國「飛彈之父」錢學森的堂侄。從小到大，色彩一直讓錢永健痴迷，也正是這種痴迷，為他帶來了諾貝爾獎。他發明的多色螢光蛋白標記技術被評價為「為細胞生物學和神經生物學發展帶來一場革命。」

　　錢永健的科研哲學是快樂科研。他說：「你的科研應完全滿足你個性深處的需要，為你提供一些內在的快樂，以幫你度過難以避免的沮喪期。」

　　小時候曾自製手榴彈

　　錢永健祖籍浙江，1952年出生於美國紐約，在新澤西州利文斯頓長大。錢永健的家族可謂是「科學家之家」，家中有多位工程師。除了堂叔是著名的飛彈專家外，他的父親是機械工程師，舅舅是麻省理工學院的工程學教授，哥哥錢永佑則是著名的神經生物學家，曾任史丹福大學生理系主任。兄弟倆不僅分別獲得過美國大學生中競爭性最強的兩個獎學金：羅德斯獎和馬歇爾獎，而且還在上個世紀90年代雙雙成為美國科學院院士。

　　因為家裡有一堆「工程師」，錢永健自稱為「分子工程師」。對於自己的職業，他說，「我似乎生來就要做這樣的工作，走這樣的道路。」

　　錢永健小時候患有哮喘，只能經常待在家裡。他對化學實驗感興趣，常常在家中地下室裡做化學實驗，一做就是幾個小時。實驗產生的鮮豔色彩讓他著迷。父母還專門為他買了一套化學實驗用具。

　　不過，錢永健很快就對這一套安全的化學裝置感到了厭煩。「在學校的圖書館，我發現了一本老舊的化學課本，裡面有一些更有意思的化學實驗。」

　　於是，錢永健開始「玩」起更危險的化學實驗，甚至接觸火藥。一次，他和兩個哥哥還用火藥自製了一個手榴彈，不過手榴彈最後沒有爆炸成功，只是把家裡的桌球臺的一部分炸壞了，弄得滿屋子是煙。

　　16歲獲西屋科學天才獎

　　出於對化學的熱愛，再加上天資聰穎，錢永健很小的時候就是眾人眼中的「天才少年」。16歲時，錢永健獲得生平第一個重要獎項，也是美國給予高中學生完成科研項目的最高獎：西屋科學天才獎，當時他研究的是金屬如何與硫氰酸鹽結合。

　　「西屋科學天才獎」是美國歷史最久、最具聲望的科學競賽，參賽者以高中生為主，又稱「少年諾貝爾獎」。

　　錢永健後來拿了美國國家優等生獎學金進入哈佛大學學習。不過，錢永健在大學並不是一個「乖學生」。他對於學校安排的化學課程並不滿意，覺得課程設置和內容都頗為僵硬。儘管如此，錢永健在大學畢業時依然以最優異的成績畢業，獲得物理與化學學士學位，時年20歲。此後，他又獲得全美著名的馬歇爾獎學金，前往英國劍橋大學深造，並於1977年獲得生理學博士學位。

　　讀劍橋時發明有機染料

　　在劍橋大學讀研究生時，錢永健發明出一種更好的染料，可追蹤細胞內的鈣水平。

　　鈣在多種生理反應中扮演關鍵角色，包括神經衝動調節、肌肉收縮、受精作用等。不過，計量細胞內鈣水平的方法當時還相當原始，需要穿透細胞壁注射鈣結合蛋白，這種方法通常會毀壞研究細胞。

　　錢永健利用化學技術發明出有機染料，與鈣質結合時會戲劇性地改變螢光。

　　此外，錢永健還找到了為鈣質「上妝」的方法，使染料無需注射即可穿透細胞壁。

　　1981年，錢永健來到加州大學伯克利分校，並在這裡工作8年，成為大學教授。1989年，錢永健將他的實驗室搬到加州大學聖地牙哥分校，現在他是該校的藥理學教授以及化學與生物化學教授。

　　螢光蛋白帶來靈感

　　上世紀90年代初，水母身上的一種綠色螢光蛋白給了錢永健靈感。

　　他改造綠色螢光蛋白，通過改變其胺基酸排序，造出能吸收、發出不同顏色光的螢光蛋白，其中包括藍色、黃色、橙色、紅色、紫色等。科研人員使用光學顯微鏡，就可輕鬆確認基因或蛋白質活動的時間和位置。通過給兩種不同蛋白打上不同顏色的螢光標記，錢永健還找到監測兩種蛋白質相互作用的方法。

　　這一技術被稱為「為細胞生物學和神經生物學發展帶來一場革命。」而他對於自己的功績卻這樣表示：「我只是將一本晦澀的小說變成了一部通俗的電影而已。」

　　錢永健說：「整體而言，螢光蛋白對生物學許多領域產生巨大影響，因為它讓科研人員把基因和他們所見到的細胞或器官內情況直接聯繫起來。」

　　對於自己的創造性想法，錢永健把它歸功於自己感性的一面，「我喜歡色彩」。錢永健相信，正是他藝術的感性與科學的直覺一起，才讓他在細胞生物及神經生物方面做出了如此革命性的貢獻。

　　希望為攻克癌症獻力

　　獲獎之後，錢永健談到將來目標，表露出自己希望為攻克癌症貢獻力量的願望。

　　他不久前瞄準癌症成像和治療，與同事研製出U形縮氨酸，用於承載成像分子或化療藥物。

　　U形縮氨酸可成為某些蛋白酶和蛋白裂解酶的底物，這些酶從癌細胞中滲出，卻極少出現在正常細胞中。

　　當蛋白酶穿透U形縮氨酸底部時，U形縮氨酸的雙臂會分離，其中一支臂拖住有效載荷部分進入隔壁細胞。

　　「我一直想在臨床方面做一些與我事業相關的事，」錢永健說，「如果可能的話，癌症就是終極挑戰。」

　　曾獲多個重要獎項

　　錢永健1995年當選美國醫學研究院院士，1998年當選美國國家科學院院士和美國藝術與科學院院士。

　　錢永健獲得了許多重要獎項，包括：1991年，帕薩諾基金青年科學家獎;1995年，比利時阿圖瓦-巴耶-拉圖爾健康獎;1995年，蓋爾德納基金國際獎;1995年，美國心臟學會基礎研究獎;2002年，美國化學學會創新獎;2002年，荷蘭皇家科學院海內生物化學與生物物理學獎;2004年，世界最高成就獎之一以色列沃爾夫獎醫學獎。(鍾編)

　　專家解讀

　　現代生物學的「北鬥星」

　　在沒有導航設備的古代，人們走夜路往往需要依靠北鬥星判斷方向。綠色螢光蛋白正是生物化學中的「北鬥星」。在它的指引下，科學家在21世紀初深入大片未知的科學處女地，成果層出不窮。

　　將「死物學」變成「生物學」

　　20世紀，生物學先後出現兩次革命：一是生物化學奠基，二是傳統基因學與核酸學結合，形成現代基因組學。但這兩門學科都面臨一個重大難題——缺少跟蹤活體細胞內部和外部分子實時變化的辦法。綠色螢光蛋白的出現，解決了這個難題。

　　「他們的工作將一部分『死物學』變成『生物學』了。」談到2008年度諾貝爾化學獎三位得主的貢獻時，北京大學生命科學學院院長、北京生命科學研究所學術副所長饒毅教授如是說。

　　饒毅解釋說，生物學有些現象只能在打碎細胞以後才能做，而下村修、錢永健和馬丁·沙爾菲發明的用螢光分子標記其他分子的方法，使科學家們能在活細胞、活生物上直接觀察一些生物現象。所以，可以說是把一些「死物學」變成了真正的「生物學」。

　　中國科學院理化技術研究所研究員汪鵬飛介紹，綠色螢光蛋白在醫學和生物化學方面得到了廣泛的應用，它能夠使人們直接看到細胞內部的運動情況。在任何指定的時間我們都可以輕易地找出綠色螢光蛋白在哪兒：你只需要用紫外光去照射，這時所有的GFP都將發出鮮豔的綠色。綠色螢光蛋白特別突出的應用是在癌症研究的過程中，用螢光蛋白對腫瘤細胞標記使得科學家們能夠觀測到腫瘤細胞的成長、入侵、轉移和新生等具體的過程。

　　可應用於軍事及日常生活

　　汪鵬飛介紹說，錢永健發明的螢光探針技術不僅可用於生物醫學領域，在其他領域也有極為重要的意義，如環境汙染的實時監控、食品安全等。應該說這些看似深奧的研究工作與普通老百姓的日常生活息息相關，比如說，如果目前有一種便宜的螢光試劑或試紙，能快速、靈敏地檢測出三聚氰胺，老百姓就可以在家裡放心食用奶製品了。再比如，我們可以設計一種對某種糖類具有特殊識別性能的螢光探針，可以用來快速、方便地檢測人體唾液中糖的含量，這樣糖尿病患者就可以很方便地控制自己的飲食。

　　據介紹，這項技術還可以應用於軍事領域，例如通過觀察海洋動物發光的突然爆發，可以用來判別水下軍事設施等。在生化分析方面，利用生物發光現象可以用來檢測超微量鈣的存在。

　　「總而言之，本次諾貝爾化學獎得主的工作不但在科學上對化學、生物學、醫學等領域具有重要的意義，而且也與人們的日常生活密切相關，對於提高人類的生活品質以及進一步改善人類的健康有十分重要的意義。」汪鵬飛說。

　　「我希望三位獲獎者能多和中國科學界進行學術交流。」饒毅說，「沙爾菲教授今年早些時候來中國訪問過，在北京生命科學研究所作過學術報告。我前兩天剛剛邀請年逾八十的下村修來中國訪問，他當時同意明年來北京大學講學。」