生酮飲食機制:大腦是如何利用酮體作為能量來源的?

2021-01-07 生酮飲食

#生酮飲食#療法自20世紀20年代被正式引入癲癇治療領域以來，其有效性不斷得到驗證，現已成為藥物難治性癲癇公認的治療方法之一。

在生酮飲食模式下，人體的主要能源代謝將從利用葡萄糖轉變為利用脂肪，通過肝臟代謝產生酮體。那麼，大腦是如何利用酮體作為能量來源的呢？

生酮飲食治療過程中脂肪酸在肝臟中氧化分解為酮體，包括：

乙醯乙酸（ACA）β-羥丁酸（BHB）丙酮酮體的代謝轉歸與抗癲癇作用

A. 正常情況下，葡萄糖被用作代謝能源，轉化為丙酮酸，丙酮酸隨後在線粒體中轉化為乙醯輔酶A（Acetyl-CoA），並通過TCA循環生成ATP。但當脂肪酸水平較高時，酮體即在肝臟中生成，轉化為乙醯乙醯輔酶A（aceto-acetyl CoA）。然後，該乙醯乙醯輔酶A交替加入到TCA循環中以產生ATP。這些酮體可以利用轉運蛋白MCT穿過血腦屏障，並被用來生產ATP，以滿足大腦的能量需求。B. 生酮飲食會增加脂肪酸水平，減少大腦中的糖酵解過程。這些生化途徑的改變導致了各種可能的抗癲癇作用，如增加GABA的合成(酮體是合成神經遞質的前體)，增強ATP的合成，增加本身具有抗癲癇作用的腺苷的產生；增加線粒體的生物合成，導致活性氧（ROS）的產生減少，並增加K+通道的開放。

酮體（主要是ACA和BHB）經過血液循環通過血腦脊液屏障被腦細胞攝取並在線粒體中轉化為乙醯 CoA參與三羧酸循環，最終通過線粒體氧化呼吸鏈產生ATP供能。

在嬰幼兒期，大腦產生酮體代謝酶和單羧酸轉運體的能力較成人強，腦組織從血液中攝取和利用酮體的效率相對較高。臨床研究也顯示年齡越小生酮治療的效果越佳。血酮升高的患者往往具有更好的癲癇治療效果。

從生酮治療的患者酮體升高伴隨的顯著抗癲癇效果、酮體水平與癲癇控制水平間的對應關係及丙酮直接控制癲癇模型動物的發作這些現象來看，酮體極有可能在生酮抗癲癇的機制中發揮重要作用。

酮體可能通過調控神經遞質穀氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）的水平，降低神經元的興奮性，從而抑制癲癇發作。氯離子是突觸前穀氨酸轉運囊泡的變構激活劑，它能調控突觸前穀氨酸轉運囊泡分泌穀氨酸。

實驗條件下酮體（ACA和BHB，尤其是ACA）能競爭氯離子在突觸前穀氨酸轉運囊泡上的變構調節位點，進而抑制穀氨酸的釋放。

生酮飲食還可能通過改變穀氨酸代謝途徑減少穀氨酸的合成，進而促進GABA的生成。在酮體存在的條件下，穀氨酸-穀氨醯胺循環可能更加高效，穀氨酸合成穀氨醯胺增多，最終通過穀氨酸脫羧作用合成GABA就相應增多。

臨床研究發現，生酮治療的患兒腦脊液中GABA水平升高。動物實驗也表明，生酮飲食對GABA受體拮抗劑荷苞牡丹礆、木防己苦毒素和γ-丁內酯導致的癲癇發作具有良好的控制作用，同時血BHB水平明顯升高。

最近研究還提示，生酮飲食可能通過BHB抑制星形膠質細胞內GABA的降解，使GABA水平升高，從而發揮抗癲癇作用。

生酮飲食療法以其快速、安全、有效，以及協同抗癲癇藥物發揮作用，具有改善部分癲癇共患病等優點，被認為可能是難治性癲癇的最佳治療選擇之一。

儘管目前生酮飲食已有百年的臨床運用歷史，但其抗癲癇作用機制還不清楚。未來需進行更多的機制研究，為生酮飲食的臨床應用提供更廣闊的前景。

參考文獻

1. Faleh Alqahtani et al . Non-pharmacological Interventions for Intractable Epilepsy. Saudi Pharm J. 2020 Aug;28(8):951-962.

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