向寄生蟲學習：鉤在腸道的給藥系統登Science子刊封面

11 月 18 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：藥物遞送，藥物研發，菌群資料庫，方法學，噬菌體，囊性纖維化。

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Science子刊：能在腸道內緩釋藥物的新裝置

Science Advances——[13.116]

① 受鉤蟲生理結構的啟發，設計出一種有多個尖銳微尖端的星狀微型裝置，其外部覆蓋有蠟層；② 當蠟層在體溫下軟化後，裝置的尖端會自動摺疊，導致微針尖刺入腸道黏膜；③ 大鼠結腸和微型裝置體外共孵育實驗，及大鼠體內實驗均證明，該裝置至少能在腸道黏膜保留24h，且對腸道組織沒有損傷；④ 在大鼠模型中，用藥物酮咯酸評價微型裝置的藥物釋放效果：與對照組相比，用該裝置遞送藥物，藥物半衰期延長，且在腸道內多停留10個小時。

【主編評語】

藥物的逐漸釋放或長期釋放是醫學界長期追求的目標，但目前緩釋藥物的一個問題是，常常在藥物釋放結束之前就已經完全通過了胃腸道。Science Advances近期以封面研究的形式，發表了來自約翰霍普金斯大學的研究成果。研究人員在鉤蟲特殊生理結構的啟發下，設計出了一種微小的星狀微型裝置，可以吸附腸道黏膜，並將藥物釋放到體內，延長藥物的釋放時間。這種微型裝置對實驗動物的腸道組織沒有損傷，且最終會通過正常的胃腸肌肉功能從腸道中排出。本研究結果或為臨床用藥提供一種新型給藥方式。（@nana）

【原文信息】

Gastrointestinal-resident, shape-changing microdevices extend drug release in vivo

2020-10-28, doi: 10.1126/sciadv.abb4133

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腸道菌群代謝物助力藥物研發（觀點）

Trends in Pharmacological Sciences——[13.503]

① 缺乏化學多樣性是造成藥物研發損耗的重要原因之一；② 孕烷X受體（PXR）和芳香烴受體（AhR）等調控宿主生理的外源化合物感受器，能與雜泛的配體發生弱相互作用，但這種特性並不利於藥物發現；③ 腸道菌群產生結構多樣化的代謝產物，其中一些（比如吲哚及其衍生物等色氨酸代謝產物）能作為雜泛配體與PXR和AhR發生強弱不等的相互作用，調控其生理功能；④ 基於這些配體-受體互作，開發菌群代謝物的模擬藥物，有助於擴展現有的藥物化學多樣性。

【主編評語】

發表在Trends in Pharmacological Sciences上的觀點性文章。基於受體/配體相互作用，比如孕烷X受體和芳香烴受體，以及其與腸道菌群代謝物的相互作用，文章探究了基於腸道菌群代謝物的藥物研發的新思路。（@兵兵）

【原文信息】

Drug Mimicry: Promiscuous Receptors PXR and AhR, and Microbial Metabolite Interactions in the Intestine

2020-10-20, doi: 10.1016/j.tips.2020.09.013

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國內團隊：MASI——菌群-活性物質互作資料庫

Nucleic Acids Research——[11.501]

① 異型生物質活性物質和宿主活性物質與腸道菌群的相互作用在人類健康、疾病和對各種線索和治療的生理反應中發揮著關鍵作用；② 可通過以下網址免費訪問MASI（http://www.aiddlab.com/MASI），它目前涵蓋11215個細菌-藥物，914個細菌-草本物質，309個細菌-飲食成分，753個細菌-環境化學相互作用；③ MASI以及其他已建立的菌群資料庫共同為相關信息提供有用的資源，並為促進人類健康相關菌群的研究和探索提供便利。

【主編評語】

異型生物質活性物質和宿主活性物質與腸道菌群的相互作用，影響人類健康和治療。了解菌群和活性物質的相互作用對理解微生物調節的功能和治療很重要。已建立的菌群資料庫提供了有關菌群-疾病關聯、飲食和藥物幹預以及藥物的菌群調節的有用信息。但是，關於由菌群修飾的活性物質和人體中腸道細菌豐富度的研究還不夠。已建立的資料庫僅涵蓋約7％的藥物。為了補充這些資料庫，復旦大學鞠佃文團隊、江西農業大學陳衛平團隊與合作者開發了MASI（菌群-活性物質相互作用資料庫），用於提供有關各種物質的菌群改變，菌群的物質改變以及人體中腸道細菌的豐富度的信息。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

MASI: microbiota—active substance interactions database

2020-10-30, doi: 10.1093/nar/gkaa924

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同濟大學：MetaMed連接菌群功能與藥物治療學

mSystems——[6.633]

① 根據微生物代謝物與藥物之間的相似性評分，MetaMed將微生物群功能與現有的藥物治療聯繫起來；② MetaMed提供微生物-藥物、微生物-療效、微生物-副作用和微生物-免疫狀態關聯對；③ MetaMed可提供微生物生物合成基因（BGC）及其相關代謝信息和對人體潛在的副作用；④ 可通過MetaMed評分系統獲得微生物對免疫狀態轉變的影響，為個性化微生物的免疫療法提供線索；⑤ MetaMed提供了一個用戶友好的微生物數據預處理流程，獲得個性化的人類BGC輪廓。

【主編評語】

了解人類微生物組如何影響人類健康對治療疾病和減少臨床研究中的不良副作用具有重要影響。同濟大學劉琦、 曲伸與團隊在mSystems上介紹了MetaMed（http://metamed.rwebox.com/index），這是一種新穎且集成的全系統關聯映射系統，可將細菌功能和藥物療法聯繫起來，為深入研究微生物療法對人類健康的影響提供了新的假設 。此外，作者研究發現了生活在環境中的微生物與藥物之間的全面關係，為發現具有巨大醫藥應用潛力的微生物群代謝物提供了豐富的資源。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

MetaMed: Linking Microbiota Functions with Medicine Therapeutics

2019-10-08, doi: 10.1128/mSystems.00413-19

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中科院微生物所：gcType——全球模式微生物基因組資料庫

Nucleic Acids Research——[11.501]

① 可以使用gcType門戶查詢資料庫並執行基因組分析；② gcType使用開源MySQL關係資料庫管理系統來管理數據；③ gcType遵循類似於INSDC的標識符系統，其中為每個模式菌株分配了「GCM Biosample」編號，為每個測序項目分配了「GCM Bioproject」編號；④ gcType具有兩個參考資料庫集成管道：基因組組裝和注釋管道以及新物種識別管道；⑤ 將來，gcType將不斷整合來自各種資源的數據，還將整合與物種分類組的基因組和表型特徵有關的數據。

【主編評語】

2020年10月29日，Nucleic Acids Research在線發表了國家微生物科學數據中心（中國科學院微生物研究所微生物資源與大數據中心、世界微生物數據中心）團隊關於全球模式微生物基因組資料庫gcType的文章，馬俊才研究員與吳林寰研究員為共同通訊作者。gcType是由我國牽頭的全球模式微生物基因組測序計劃的重要成果。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

gcType: a high-quality type strain genome database for microbial phylogenetic and functional research

2020-10-29, doi: 10.1093/nar/gkaa957

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北林團隊：理解腸道菌群內部結構功能關係的新模型

Gut Microbes——[7.74]

① 腸道菌群通過個體菌群和宿主相互作用來影響宿主生理過程，本文通過行為生態學和網絡科學相結合開發了回答該問題的經驗法則；② 引入行為生態學理論，以通過合作與競爭的網絡推導微生物之間的相互作用；③ 重建腸道菌群網絡的特性，並映射宿主驅動的共生、拮抗、入侵和利他QTL；④ 整合路徑分析和映射理論來檢測和可視化宿主遺傳變異是如何通過擾動腸道菌群內部運作來影響人類疾病的；⑤ 該模型可用於理解腸道菌群內部結構功能關係。

【主編評語】

腸道菌群通過其複雜的內部相互作用決定人類健康，這是人類基因組編碼的一個過程。然而，在這種高度密集的群落組合中對微生物的相互作用進行建模是一項重大挑戰。北京林業大學鄔榮領團隊在Gut Microbes發表文章，繪製了微生物如何相互作用和共同工作以確定微生物群落行為的宿主遺傳結構圖，並進行路徑分析來揭示基因型的直接影響，以及其通過微生物網絡作為「內表型」對宿主表型的間接影響。本研究的模型提供了一種工具，可以潛在地用於了解腸道菌群內部結構功能關係的機制基礎。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

A behavioral model for mapping the genetic architecture of gut-microbiota networks

2020-11-01, doi: 10.1080/19490976.2020.1820847

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宏基因組測序實驗中實現汙染物的精確定量

Microbiome——[11.607]

① 新一代宏基因組測序（mNGS）是一種高度靈敏的工具，但靈敏度是一把雙刃劍，因為測序實驗中普遍存在的試劑和環境汙染也將被檢測到並可能被誤解；② 最近的工作表明，對於通過mNGS檢測到的任何給定微生物，微生物測序讀長與樣品量之間的逆線性關係暗示該微生物為汙染物；③ 提出一種統計方法，該方法允許將真正的微生物成分與汙染造成的實際影響區分開；④ 該方法適合於臨床和其他場景的一種通用的宏基因組測序方法。

【主編評語】

本文提出了一種直觀而直接的方法來識別宏基因組測序實驗中的汙染。當微生物測序數量與總樣品輸入量成反比時，就很可能汙染，因此，作者建議評估每個樣本的學生化殘差(Studentized Residual)可以對真實樣本宏基因組中也可能存在汙染物的程度提供概率評估，這種統計方法使研究人員可以將來源於汙染的估計影響與真實的樣品來源的成分分開，而無需對所有進一步分析中的生物進行檢查。重要的是此方法假定您對可能的汙染物沒有事先的了解，並且不依賴於任何先前收集的環境或僅試劑測序樣品，因此，無論出於何種目的，臨床或其他目的，它都是一種通用的宏基因組測序方法。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

Towards precision quantification of contamination in metagenomic sequencing experiments

2019-04-16, doi: 10.1186/s40168-019-0678-6

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Nature Reviews：噬菌體的多樣性、基因組與進化（綜述）

Nature Reviews Microbiology——[34.209]

① 噬菌體基因組有雙鏈或單鏈的DNA或RNA，蛋白形態包括有尾、無尾、二十面體衣殼或絲狀結構；② 分屬於12個科的8437個全基因組一半以上為長尾噬菌體科，大小範圍為2435bp到540kb；③ 病毒宏基因組結合單基因組和培養組，有利於全面解析噬菌體群落組成；④ 噬菌體廣泛分布於海洋、土壤和腸道，數量受多種因素的影響；⑤ 進化方式包括基因鑲嵌和以溫和噬菌體為中間者的水平轉移，並受環境和宿主因素的影響，網絡分析能更準確反映系統進化關係。

【主編評語】

病毒宏基因組學的最新進展使人們能夠在從人類腸道到深海的眾多環境中迅速發現空前的噬菌體目錄。 儘管這些進展擴大了我們對噬菌體基因組多樣性的理解，但也表明我們的研究相當初步。 儘管噬菌體在核苷酸序列水平上具有非常高的多樣性，但形成病毒顆粒的結構蛋白仍具有很強的相似性和保守性。 從進化的角度來看，噬菌體具有獨特的相互聯繫，並響應宿主的選擇性壓力而經歷多種基因交換事件，從而驅動了它們的多樣性。 本篇Nature綜述介紹了噬菌體在結構，基因組和群落水平上的多樣性，以及噬菌體之間複雜的進化關係，這些噬菌體是由其基因組的鑲嵌性塑造的。強烈推薦閱讀，是噬菌體領域同行的必讀入門教科書。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

Phage diversity, genomics and phylogeny

2020-02-03, doi: 10.1038/s41579-019-0311-5

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囊性纖維化導致腸道菌群失調

PLoS Pathogens——[6.218]

① 相比於非囊性纖維化（CF）小鼠，患有CF的低齡正常小鼠（SPF小鼠）和無菌（GF）小鼠體重均明顯降低；② 與非CF小鼠相比，患有CF的GF小鼠和SPF小鼠的小腸近端布氏腺明顯擴張，腸隱窩深處潘氏細胞內容物和杯狀細胞黏液滯留；③ 囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）基因突變，使宿主腸道菌群中埃希菌屬和志賀菌屬豐度增高，Lachnoclostridium和副擬桿菌豐度降低；④ CFTR基因突變改變宿主適應性免疫反應，腸繫膜淋巴結和脾臟中TH17細胞增多。

【主編評語】

近年來，隨著研究的不斷深入，人們開始發現機體腸道菌群或與多種人類疾病直接相關。但在宿主遺傳學和共生微生物群之間建立因果關係一直很困難。囊性纖維化（cystic fibrosis ，CF）是一種由囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）基因突變引起的遺傳性疾病，已被證明和腸道菌群失調有關，但CF和腸道菌群失調如何促進疾病進展，以及菌群失調本身的原因尚不清楚。發表在PLoS Pathogens上的一項研究，利用無菌CF小鼠模型，表明導致CF的CFTR基因突變可同時調節宿主適應性免疫反應和腸道菌群，為CFTR在腸道菌群調節中的主導作用提供了新的見解。（@EADGBE）

【原文信息】

CFTR dysregulation drives active selection of the gut microbiome

2020-01-21, doi: 10.1371/journal.ppat.1008251

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感謝本期日報的創作者：nana，orchid，劉永鑫-中科院-宏基因組，Echo Quasimodo，白藍木，米見對，王文東

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