JCI:重大發現!利用特殊表觀遺傳修飾機制有望徹底擊敗潛伏中的HIV!

2020-12-06 生物谷

2018年3月11日 訊 /生物谷BIOON/ --引發AIDS的HIV病毒常常過著一種秘密的生活，儘管抗逆轉錄病毒療法能夠降低病毒量，但很多病毒依然會隱藏起來避免療法的攻擊和機體的免疫反應；近日，一項刊登在國際雜誌The Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自加州大學戴維斯分校等機構的研究人員通過研究發現，通過增加巴豆醯化（Crotonylation）修飾或許是暴露隱藏的HIV及促進病毒對抗HIV藥物變得敏感的關鍵，巴豆醯化是一種存在於組蛋白賴氨酸上的醯基化修飾，同時也是一種指導基因表達的表觀遺傳機制。

圖片來源：www.healthline.com

研究者Satya Dandekar表示，長期以來我們一直研究想要尋找幹擾潛伏HIV的新機制，而我們的目標就是讓隱藏中的HIV暴露，從而能讓機體免疫系統或靶向性免疫療法藥物來靶向殺滅HIV，這項研究中我們首次鑑別出了組蛋白的巴豆醯化修飾或許是驅動HIV轉錄的關鍵，同時組蛋白的去巴豆醯化也是HIV沉默的表觀遺傳標誌物。

在眾多科學家們的努力下，如今我們已經能將HIV/AIDS轉化成為一種慢性疾病，然而全球仍然有數百萬人攜帶者HIV，自然狀況下HIV能進行休眠以便患者機體免疫系統和療法無法識別，研究人員經過多年的研究希望能夠破解促進HIV顯現的機制，同時尋找能夠逆轉HIV隱藏整個過程的方法。本文研究中，研究人員對組蛋白的巴豆醯化修飾進行了研究，這種表觀遺傳機制能夠修飾包裹DNA的蛋白質，從而影響基因表達。

研究者Guochun Jiang說道，組蛋白的巴豆醯化修飾能夠調節HIV的休眠，如果我們能夠對該過程進行調節的話，我們就有望有效發現隱藏中的HIV病毒；為了更好地理解這種機制，研究者對名為ACSS2的酶類進行研究，該酶在腸道脂肪酸代謝過程中扮演著關鍵角色，HIV通常會損傷這種脂質代謝過程，因此ACSS2就有望成為HIV治癒的一種潛在的靶點。

隨後研究人員對來自HIV感染患者及多個HIV潛伏的細胞模型中的末梢血液樣本進行研究，結果表明，激活ACSS2就能夠增加病毒的轉錄，而來自人類患者樣本的研究結果尤其明顯。Dandekar說道，我們檢測了具有HIV潛伏特徵的細胞模型，同時還對接受抗逆轉錄病毒療法的HIV患者的免疫細胞也進行了相應檢測，結果發現均檢測不到病毒載量了；在這些樣本中，研究人員通過誘導組蛋白的巴豆醯化修飾就能干擾HIV的沉默過程。

為了進一步證實研究結論，研究人員利用ACSS2抑制劑對樣本進行檢測，這種抑制劑能夠降低可檢測到的病毒水平，這或許就強調了去巴豆醯化修飾在建立HIV潛伏過程上的重要性。本文研究的亮點之一就在於，增加組蛋白的巴豆醯化修飾或許能與抗HIV潛伏的療法一起協同作用來抵禦HIV的感染，這些抗HIV潛伏的療法包括蛋白激酶C激動劑PEP005和HDAC抑制劑伏立諾他。

如今研究者Dandekar及其同事希望能夠進行更為深入的研究來尋找能夠供給潛伏HIV的分子，從而開發出新型組合型療法來抑制HIV的表達；將組蛋白的巴豆醯化修飾與其它激活潛伏HIV的機制相結合，研究人員就有望開發出協同性的幹擾策略，未來研究人員還希望能夠篩選並鑑別出特殊的小型分子來優化對HIV的修飾。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Jiang G, Nguyen D, Archin NM, et al. HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation. J Clin Invest. 2018 Mar 1;128(3):1190-1198. doi: 10.1172/JCI98071

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